Supergirl é forçada a entrar em batalha contra um inimigo inesperado e deve arriscar tudo – inclusive a sua própria vida - para evitar que Non e Indigo destruam todas as pessoas do planeta.

Kara deve encontrar uma maneira de libertar seus amigos quando Non e Indigo usam controle mental para transformar os cidadãos de National City em seu próprio exército.

Kara ganha um novo aliado quando o super-herói The Flash surge de repente de um universo alternativo e ajuda Kara a enfrentar Siobhan, também conhecido como Banshee Prateada, e Livewire em troca de ajuda para encontrar uma maneira de voltar para casa.

J'onn J'onzz revela os detalhes do encontro com o pai de Kara e Alex, Dr. Jeremiah Danvers (Dean Cain) e de assumir a identidade de Hank Henshaw. Além disso, Kara questiona se pode confiar sua identidade secreta com outra pessoa, enquanto Siobhan conspira contra Kara.

Kara se vira contra os amigos e os cidadãos de National City após ser exposta à kryiptonita vermelha, que a transforma em uma pessoa maligna e perigosa. Ao mesmo tempo, Cat aparece no programa The Talk para discutir sobre a Supergirl.

Kara viaja para a Fortaleza da Solidão do Super-Homem na esperança de aprender como derrotar Indigo (Laura Vandervoort), um ser perigoso que pode se transportar via internet e que tem uma ligação com o passado de Kara. Além disso, o relacionamento de James e Lucy chega a uma encruzilhada.

A Supergirl bate de frente com o mortal Master Jailer (no Brasil, o Carcereiro), que está caçando e executando prisioneiros que escaparam de Fort Rozz. Ao mesmo tempo, Cat contrata uma segunda assistente, Siobhan Smythe, alguém que imediatamente tenta passar por cima de Kara. Para completar, Kara e James discordam a respeito dos métodos da DEO.

Os amigos de Kara precisam encontrar uma forma de salvar sua vida quando um alienígena parasita se conecta com a heroína e a prende em um mundo de sonhos, no qual sua família está viva e seu planeta, intocado. Ao mesmo tempo, Alex, Hank e a DEO devem parar um ataque kriptoniano enquanto Kara está fora de combate.

Kara enfrenta sua imagem refletida quando Bizarro, uma versão distorcida da Supergirl, resolve destruir a heroína. Ao mesmo tempo, Kara fica cada vez mais próxima do filho de Cat, Adam.

Kara deve ajudar Hank a enfrentar seu passado doloroso quando um White Martian, membro da raça alienígena que acabou com seu povo, sequestra a senadora Miranda Crane — uma governante que é contra os aliens. Enquanto isso, o filho distante de Cat, Adam, chega a National City.

Kara dá o seu melhor para apoiar Winn quando seu pai, o super vilão Toyman, escapa da prisão e vai atrás do filho por razões desconhecidas. Enquanto isso, Cat oferece a Lucy um emprego na CatCo, ao mesmo tempo em que Alex pede a Hank para usar seus poderes a fim de descobrir os planos de Maxwell Lord.

Com Astra mantida como prisioneira na DEO, seu marido, Non, vai atrás e captura Hank, o que leva a um tenso confronto entre os dois lados. Ao mesmo tempo, Kara continua a negar as alegações de Cat de que ela é a Supergirl.

Kara bate de frente com Astra quando sua tia desafia o que Kara acredita sobre sua mãe. Ao mesmo tempo, Cat recebe a ameaça de ser removida do cargo de CEO da CatCo quando um hacker expõe seus emails privados e prejudiciais.

Kara e seus amigos devem confiar em suas forças interiores e na coragem quando um terremoto atinge National City. Ao mesmo tempo, a falta de confiança de Alex em Hank atinge o ápice quando o tremor de terra os prende no DEO junto a Jemm (participação de Charles Halford, de Constantine), um poderoso fugitivo alienígena.

O estresse pessoal e profissional leva a melhor perante Kara quando ela acaba indo longe demais durante um exercício de treinamento contra o Tornado Vermelho, um ciborgue militar comissionado pelo pai de Lucy Lane, o general Sam Lane. Ao mesmo tempo, o exterior imperturbável de Cat é abalado com a visita de sua mãe Katherine, uma mulher bastante crítica. Para completar, Alex pede ajuda de Winn a fim de investigar a morte misteriosa de seu pai.

As duas identidades de Kara são levadas ao limite quando a Supergirl é chamada para proteger National City de uma série de bombardeios, ao mesmo tempo em que Kara recebe a tarefa de ser babá do filho de Cat, Carter. Ao mesmo tempo, James se mostra dividido quando sua ex-namorada, Lucy Lane, chega à cidade para retomar a relação.

O Dia de Ação de Graças de Kara pode ser arruinado, já que ela suspeita que sua mãe adotiva, Dra. Eliza Danvers — que está chegando para uma visita — desaprova seu novo papel como heroína. Ao mesmo tempo, um acidente transforma uma funcionária volátil da CatCo em Livewire, vilã que tem como alvo tanto a Supergirl quanto Cat.

Os poderes da Supergirl são testados quando Reactron, um dos inimigos mais formidáveis do Superman, chega a Nacional City e tem como alvo a jovem heroína. Ao mesmo tempo, Cat planeja publicar uma matéria expositiva a respeito da Supergirl.

Quando a tentativa de Kara em ajudar Nacional City não sai conforme o planejado, ela deve colocar de lado as dúvidas que possui — e que a mídia da cidade levanta — sobre suas habilidades a fim de capturar um fugitivo da prisão kriptoniana, Fort Rozz. Ao mesmo tempo, Cat pressiona James a usar sua conexão com o Superman para conseguir uma entrevista com a Supergirl.

Kara Zor-El escapou de seu planeta, Krypton, durante sua destruição há anos com uma missão. E desde que chegou à Terra, ela conseguiu viver sem expor seus poderes, esses os quais compartilha com seu primo, o Super Homem. Agora, aos 24 anos, Kara ao ver alguém importante próximo a ela, em uma situação emergencial, decide entrar em ação usando os seus poderes. Depois de experimentar o que é ajudar a salvar vidas, decide assumir suas habilidades sobre-humanas e ser a heroína a qual sempre esteve destinada a ser. A Super Girl.