Kara Zor-El escapou de seu planeta, Krypton, durante sua destruição há anos com uma missão. E desde que chegou à Terra, ela conseguiu viver sem expor seus poderes, esses os quais compartilha com seu primo, o Super Homem. Agora, aos 24 anos, Kara ao ver alguém importante próximo a ela, em uma situação emergencial, decide entrar em ação usando os seus poderes. Depois de experimentar o que é ajudar a salvar vidas, decide assumir suas habilidades sobre-humanas e ser a heroína a qual sempre esteve destinada a ser. A Super Girl.

Quando a tentativa de Kara em ajudar Nacional City não sai conforme o planejado, ela deve colocar de lado as dúvidas que possui — e que a mídia da cidade levanta — sobre suas habilidades a fim de capturar um fugitivo da prisão kriptoniana, Fort Rozz. Ao mesmo tempo, Cat pressiona James a usar sua conexão com o Superman para conseguir uma entrevista com a Supergirl.

Os poderes da Supergirl são testados quando Reactron, um dos inimigos mais formidáveis do Superman, chega a Nacional City e tem como alvo a jovem heroína. Ao mesmo tempo, Cat planeja publicar uma matéria expositiva a respeito da Supergirl.

O Dia de Ação de Graças de Kara pode ser arruinado, já que ela suspeita que sua mãe adotiva, Dra. Eliza Danvers — que está chegando para uma visita — desaprova seu novo papel como heroína. Ao mesmo tempo, um acidente transforma uma funcionária volátil da CatCo em Livewire, vilã que tem como alvo tanto a Supergirl quanto Cat.

As duas identidades de Kara são levadas ao limite quando a Supergirl é chamada para proteger National City de uma série de bombardeios, ao mesmo tempo em que Kara recebe a tarefa de ser babá do filho de Cat, Carter. Ao mesmo tempo, James se mostra dividido quando sua ex-namorada, Lucy Lane, chega à cidade para retomar a relação.

O estresse pessoal e profissional leva a melhor perante Kara quando ela acaba indo longe demais durante um exercício de treinamento contra o Tornado Vermelho, um ciborgue militar comissionado pelo pai de Lucy Lane, o general Sam Lane. Ao mesmo tempo, o exterior imperturbável de Cat é abalado com a visita de sua mãe Katherine, uma mulher bastante crítica. Para completar, Alex pede ajuda de Winn a fim de investigar a morte misteriosa de seu pai.

Kara e seus amigos devem confiar em suas forças interiores e na coragem quando um terremoto atinge National City. Ao mesmo tempo, a falta de confiança de Alex em Hank atinge o ápice quando o tremor de terra os prende no DEO junto a Jemm (participação de Charles Halford, de Constantine), um poderoso fugitivo alienígena.

Kara bate de frente com Astra quando sua tia desafia o que Kara acredita sobre sua mãe. Ao mesmo tempo, Cat recebe a ameaça de ser removida do cargo de CEO da CatCo quando um hacker expõe seus emails privados e prejudiciais.

Kara dá o seu melhor para apoiar Winn quando seu pai, o super vilão Toyman, escapa da prisão e vai atrás do filho por razões desconhecidas. Enquanto isso, Cat oferece a Lucy um emprego na CatCo, ao mesmo tempo em que Alex pede a Hank para usar seus poderes a fim de descobrir os planos de Maxwell Lord.

Kara deve ajudar Hank a enfrentar seu passado doloroso quando um White Martian, membro da raça alienígena que acabou com seu povo, sequestra a senadora Miranda Crane — uma governante que é contra os aliens. Enquanto isso, o filho distante de Cat, Adam, chega a National City.

Kara enfrenta sua imagem refletida quando Bizarro, uma versão distorcida da Supergirl, resolve destruir a heroína. Ao mesmo tempo, Kara fica cada vez mais próxima do filho de Cat, Adam.

Os amigos de Kara precisam encontrar uma forma de salvar sua vida quando um alienígena parasita se conecta com a heroína e a prende em um mundo de sonhos, no qual sua família está viva e seu planeta, intocado. Ao mesmo tempo, Alex, Hank e a DEO devem parar um ataque kriptoniano enquanto Kara está fora de combate.

A Supergirl bate de frente com o mortal Master Jailer (no Brasil, o Carcereiro), que está caçando e executando prisioneiros que escaparam de Fort Rozz. Ao mesmo tempo, Cat contrata uma segunda assistente, Siobhan Smythe, alguém que imediatamente tenta passar por cima de Kara. Para completar, Kara e James discordam a respeito dos métodos da DEO.

Kara viaja para a Fortaleza da Solidão do Super-Homem na esperança de aprender como derrotar Indigo (Laura Vandervoort), um ser perigoso que pode se transportar via internet e que tem uma ligação com o passado de Kara. Além disso, o relacionamento de James e Lucy chega a uma encruzilhada.

Kara se vira contra os amigos e os cidadãos de National City após ser exposta à kryiptonita vermelha, que a transforma em uma pessoa maligna e perigosa. Ao mesmo tempo, Cat aparece no programa The Talk para discutir sobre a Supergirl.

J'onn J'onzz revela os detalhes do encontro com o pai de Kara e Alex, Dr. Jeremiah Danvers (Dean Cain) e de assumir a identidade de Hank Henshaw. Além disso, Kara questiona se pode confiar sua identidade secreta com outra pessoa, enquanto Siobhan conspira contra Kara.

Kara ganha um novo aliado quando o super-herói The Flash surge de repente de um universo alternativo e ajuda Kara a enfrentar Siobhan, também conhecido como Banshee Prateada, e Livewire em troca de ajuda para encontrar uma maneira de voltar para casa.

Kara deve encontrar uma maneira de libertar seus amigos quando Non e Indigo usam controle mental para transformar os cidadãos de National City em seu próprio exército.

Supergirl é forçada a entrar em batalha contra um inimigo inesperado e deve arriscar tudo – inclusive a sua própria vida - para evitar que Non e Indigo destruam todas as pessoas do planeta.