פיטר פארקר, המוכר לנו כספיידרמן, מגלה כי המורה שלו למדעים, ד"ר קורט קונורס, הפך ללטאה מטורפת בעקבות ניסוי להצמחת גפיים שהשתבש וכעת הוא חוטף אנשים ברחבי מנהטן.

נורמן אוסבורן שוכר את שירותיו של ספנסר סמיית כדי ללכוד את ספיידרמן וכדי כדי לעשות זאת, סמיית יוצר את הנשק הקטלני ביותר שלו, קוטל העכבישים - רובוט ענק בצורת עכביש.

הקינגפין מציע לספק לאליסטר סמיית את הכספים הדורשים לו כדי לבנות עוד קוטלי-עכבישים בתמורה לחיסולו של ספיידרמן. אלא שכעת, סמיית כבול תחת שירותו של הקינגפין עד שיצליח לחסל אותו.

כאשר פיטר מגיע לפגישה עם פלישיה הרדי, היא נחטפת על ידי המדען המושחת דוקטור אוקטופוס, שמנסה לאלץ את אמה לשלם לו את הסכום שהבטיחה לו כדי לממן את הניסויים שלו.

גיי-ג'יי ורבים אחרים מאמינים כי ספיידרמן הוא אחראי למס' מעשי שוד. פיטר מחליט לחפש רמזים כדי להוכיח שהאחראי הוא מתחזה לספיידרמן. הוא חובר לבלשית טרי לי ומתעמת עם אמן אשליות.

מאק גרגן, נוכל שנשכר על ידי ג'יימסון לעקוב אחר פיטר פארקר כדי לגלות איך הוא משיג תמונות של ספיידרמן, סוגר עימו עסקה לחסל אותו - הוא נלקח למעבדה, שם הוא הפך לנבל-העל "העקרב".

לפיטר יש ראיון עם מדענית בשם מריה קרופורד. אלא כשהיא מותקפת על ידי קרייבן הצייד, מתברר שכשהוא נפצע קשות בעבר לא הייתה לה ברירה אלא לתת לו תרופת פלא שהפכה אותו לציד מטורף.

מעבורת חלל מתרסקת בתוך העיר והקרנף נשלח כדי לגנוב סלע נדיר שהיה עליה. ספיידרמן מגיע למקום ומצליח להציל את האסטרונאטים, אך נוזל שחור ורירי נצמד לתלבושת של ספיידרמן.

ספיידרמן מגלה שכוחותיו שודרגו בזכות החליפה החדשה ויוצא לבחון אותם. לאחר שג'יימסון מבקר את בנו המאושפז, הוא מגלה כי ברוק שיקר ולכן הוא מפטר אותו ומבטל את המצוד אחר ספיידרמן.

ספיידרמן חוזר לתלבושתו הישנה ונתקל ב-שוקר והקרנף, אך במהרה מגיע גיבור חדש שמביס את הנבלים. הגיבור מתגלה כ-"וונום", אדי ברוק שהתאחד עם הסימביוט ומעוניין לנקום בספיידרמן.

בגלל האיומים המתמשכים של הקינגפין נגדו, נורמן אוסבורן שוכר את ההובגובלין כדי להתנקש בחייו של ווילסון פיסק, אלא שפיטר פארקר מציל את פיסק בדיוק כשההובגובלין תוקף אותו.

הובגובלין מביס את הקינגפין ומכריז על עצמו כקינגפין החדש של הפשע. לאחר שהצליח להימלט מן ההובגובלין, פיסק מבקש מנורמן אוסבורן לסייע לו בהחזרתו למעמדו.

הזיקית, מרגל בינלאומי, מנסה להתנקש בשני דיפלומטים כדי לשבש את החתימה על הצעת שלום. המנהל של מג"ן, ניק פיורי, מגייס את עזרתו של ג'יימסון ואילו ספיידרמן, מחליט לצוד בעצמו את המתנקש.

ראשי ארגוני הפשע מאשימים את קינגפין בזה שספיידרמן עוד בחיים וכך שישה מאויביו הגדולים של זוחל-הקירות: דוקטור אוקטופוס, מיסטריו, העקרב, הקרנף, שוקר והזיקית, חוברים יחדיו נגדו.

חברי השישייה מתקשים להאמין שספיידרמן נפל במלכודת שלהם, אך במהרה הם מבינים מדוע. בינתיים, לסילברמיין וראשי ארגוני הפשע נמאס מהקינגפין וברצונם להוציא אותו מהתמונה.

מרי ג'יין נרדפת על-ידי החבר לשעבר שלה שנדמה כי עבר שינוי-צורה וכעת מסוגל לתמרן מים. לאחר קרב מסוכן הם מצליחים לגרום לו להתנדף ברגע שהוא מתרחק מהמים המזינים אותו ולשים לו סוף.

המוטציה הנויוגנית המתקדמת של ספיידרמן מחריפה והוא פונה לעזרתו של צ'ארלס אקסבייר, אך הוא מאוכזב לגלות כי אקסבייר לא 'מרפא' מוטאנטים, אלא רק מסייע להם לשלוט ביכולותיהם.

וולברין תוקף את ספיידרמן במחשבה שהוא האחראי להיעלמותו של חיה. בהמשך, השניים מצליחים לעלות על עקבותיו של חיה ונתקלים במזימה להשמיד את הגזע המוטאנטי ומנסים לשבש אותה.

ד"ר מריה קרופורד מפתחת תרופה למחלתו של ספיידי, אך חוששת מההשלכות. סטודנט במעבדה שלה, שעד לשיחה בין השניים, גונב דגימת דם מדמו הנגוע של ספיידרמן ומנסה את הנסיוב על עצמו.

לאחר שתושבי ניו-יורק מאשימים את ספיידרמן בכל, "המעניש" מגיע לעיר כדי להתמודד עם ספיידרמן המעוות, שבדיוק הצמיח ארבע זרועות נוספות, ועם מורביוס שעבר מוטציה והורג אנשים חפים מפשע.

ד"ר קרופורד מבקשת את עזרתו של קרייבן הצייד באיתורו של ספיידרמן המעוות כדי שתוכל להזריק לו את התרופה החדשה שפיתחה. לרוע המזל, גם המעניש דולק אחר ספיידי, הוא לא עוצר לדבר.

בלייד, צייד הערפדים, מגיע לניו-יורק על-מנת לחסל את מורביוס הערפד, אך ספיידרמן, שמרגיש אשם, מנסה למנוע זאת ממנו כדי שיוכל להחזיר את מורביוס בחזרה לצורתו האנושית.

ספיידרמן ובלייד מניחים בצד את המחלוקות ביניהם בניסיון למנוע ממורביוס מלהפוך את כולם לערפדים ולשם כך חוברים לבלשית לי. במהלך ניסיונם לעצור את מורביוס, הוא חוטף את דודה מאי ופלישיה.

ד"ר קורט קונורס מתכונן לחקור את לוח הזמן, חפץ עתיק יומין שהתגלה לאחרונה, ונאמר כי בכוחו לשחזר את כוח הנעורים. קונורס מאמין כי ביכולתו של הלוח לרפא גם את המוטציה שבגופו של ספיידרמן.

סילברמיין זוכה לנעוריו, אך ההשפעה נפסקת רק כשהוא הופך לתינוק בן יומו. הלוח מצליח גם לשנות את הלטאה בחזרה לד"ר קונורס. ולאחר שאשתו של הקינגפין עוזבת אותו, הוא מחליט להיפטר מהלוח.

אדריאן טומס מבקש נקמה לאחר שנורמן אוסבורן מנסה להשתלט על החברה שלו. הוא הופך לנשר ומיד חוטף את בנו של נורמן, הארי. אך האם ספיידי יוכל להציל את הארי מטפריו גונבי הנעורים של הנשר?

ספיידרמן מבקש את עזרתו של קונורס בהפיכת השפעות ההזדקנות. הנשר הופך לעכביש-האדם בגלל המוטציה שספג מנעוריו של ספיידי, והעקרב תופס את ד"ר סטילוול כדי שירפא את המוטציה שלו.

פיטר מגלה כי מרי ג'יין היא חלק מכת מסתורית שמנסה לשחרר את השד דורמאמו מהמימד בו הוא כלוא. כאשר הכת מתקרבת למטרתה, ספיידרמן חייב לחבור לדוקטור סטריינג' כדי לעצור אותם!

לאחר שלספיידרמן נמאס שג'יימסון מאשים אותו בכל הפשיעה שבניו-יורק, הוא מחליט לוותר על תפקיד הגיבור אחת ולתמיד, לפחות עד שהוא פוגש את המעריץ הגדול ביותר שלו, ילדה קטנה בשם טאינה.

לאחר שספיידרמן מאבד את הזכרון במהלך קרב מול האוקטובוט, דוק אוק מחליט לנצל זאת ומשכנע את ספיידרמן כי הוא העוזר האישי שלו, אך טאינה מצליחה לגרום לספיידי לזכור את העצמי האמיתי שלו.

אביו של הארי, נורמן אוסבורן, נעלם לאחר פיצוץ במפעל הכימי שלו. החיפוש של ספיידי אחר אביו של חברו, נתקל בסיבוכים - שודד רכוב על כלי ריחוף הקורא לעצמו הגובלין הירוק!

ספיידרמן מוצא את עצמו מתחרה על פלישיה. בינתיים, נער שמנסה לעזור לאמו החולה באמצעות הטכנולוגיה של כנופיית גנבים המשתמשים בטכנולוגיית סילון, מחמש את עצמו בתור "רוקט רייסר".

פיטר מופלל בפשע שהוא לא ביצע. כעת הכל תלוי בעורך דינו העיוור, מאט מרדוק, שיוכיח את חפותו, אלא שגם למאט מורדוק יש זהות סודית - האיש ללא פחד, "דרדוויל" הנועז.

ספיידרמן חובר ל-"דרדוויל" בניסיון לזכות את שמו של פארקר מהאישומים. מרדוק חושף את זהותו האמיתית של הקינגפין. ובזמן שספיידרמן נלחם בזיקית, ניטש קרב איתנים בין דרדוויל לפיסק.

ספיידרמן מגלה שסמיית הפך לקיבורג - חלקו אדם, חלקו מכונה והוא כעת קוטל העכבישים המושלם! אך כאשר עולה תקלה בתכנות שלו, סמיית רודף אחר האיש שאחראי למותו של אביו... נורמן אוסבורן!

בנו של רובי רוברטסון מצטרף לחבורת בריונים בראשות טומבסטון. אך כאשר ראש-האבן מנסה להשתמש בעברו עם רובי כדי לגנוז כתבה על הבוס החדש שלו, הוא נתקל בספיידרמן.

הסימביוט חוזר לכדוה"א ומתאחד עם אדי ברוק. הוא מצווה על-ידי דורמאמו, שבזכותו הסימביוט חזר ארצה, לגנוב מכונה מהמפעלים של סטארק המסוגלת לשחרר אותו מהמימד בו הוא כלוא.

לאחר שאדי מסרב לעבוד עבור דורמאמו, קטל אוסף כוח חיים עבור כניסתו של דורמאמו לכדוה"א וחוטף את ד"ר אשלי קפקא, ואדי שהתאהב בה, חייב לחבור לספיידרמן ואיירון מן כדי להציל אותה.

עובד לשעבר של תעשיות סטארק ממציא טכנולוגיה בין-ממדית ניידת שבטעות הופכת אותו ל-"ספוט", התגלמות חיה של השער. אך המצאתו הבלתי-יציבה יצרה מערבולת המאיימת לבלוע את ניו-יורק.

כאשר מאיץ התרחבות הזמן נופל לידיים הלא נכונות, כל הפושעים בעיר מתחרים על הטכנולוגיה. פיטר ומרי ג'יין חוגגים את האירוסין של פלישיה הארדי לג'ייסון מקנדייל כשהם שומעים תוכניות לשוד גדול!

פיטר פארקר ומרי ג'יין סוף-סוף ביחד, אבל השמחה היא קצרת מועד כאשר גובלין הירוק, חמוש במשבש הזמן וזהותו האמיתית של ספיידרמן, מבקש להרוס את ספיידי בכל אמצעי אפשרי.

ספיידרמן לוכד חבורת גנבים ונראה כי רובי רוברטסון הוא המנהיג שלהם. פארקר וג'יימסון חייבים לשתף פעולה כדי לזכות את שמו של רובי. אבל בזמן שג'יימסון חוקר, פיטר חייב לשמור עליו מפני טומבסטון.

דוקטור אוקטופוס סוחט את אמה של פלישיה והיא מתחילה להבין שלמשפחתה יש כמה סודות אפלים. הקינגפין מבריח את הארדי מהכלא וחוטף את פלישיה כדי להשיג את נסיוב חייל-העל של קפטן אמריקה.

פלישיה הארדי, שהפכה כעת לחתולה השחורה, נסחטת לעבוד אצל הקינגפין עד שהוא יכול לשכפל יותר מנסיוב "חייל-העל" שהעניק לקפטן אמריקה את כוחותיו וכעת גם לה.

יצור פראי מתחיל לתקוף אנשים בעיר והחתולה השחורה מנסה לשכנע את ספיידרמן שהוא זקוק לעזרתה. כל הרמזים מצביעים על קרייבן, אך חקירה מגלה אחרת כשמתברר שהוא מנסה לרפא את היצור.

החתולה השחורה נלכדת על ידי אליסטר סמיית, שעובד עכשיו בשביל סילברמיין, שלכוד בגוף של ילד. סמיית מציב לספיידי אולטימטום: ללכוד את העקרב או הנשר בתוך 24 שעות אחרת החתולה תמות.

דברה וויטמן מוצאת את מורביוס, הערפד החי, ומביאה אותו לעבוד על תרופה. יחד עם וויסלר וספיידי, החתולה השחורה צריכה להתמודד מול הרברט לנדון והשוקר כדי להציל את מורביוס מפני עצמו.

יש ערפד חדש בעיר, אך מורביוס חוטף את כל האשמה. ובדיוק כשספיידי לוכד את האשם, בלייד מתפרץ פנימה והורס הכל. בינתיים, הארי אוסבורן מוצא את חליפת הספיידרמן החלופית של פיטר.

הארי רדוף הרוחות זוכה לביקור מהגובלין שמוביל אותו לנוסחת-העל ולכלי הנשק שלו. בינתיים, המעניש מבטיח לאנה ווטסון שהוא ימצא את מרי ג'יין כשבראש רשימת החשודים נמצא פיטר פארקר.

מרי ג'יין חוזרת עם תפקיד ראשי בסרט גדול, אבל כאשר הצילומים מתחילים, הכל משתבש ומרי ג'יין נעלמת. ספיידי חייב להילחם כדי להבטיח שהוא לא יאבד את מרי ג'יין שוב, גם אם זה אומר לחבור למיסטיריו.

פיטר ומרי ג'יין מאורסים, והזוג המאושר הולך לבקש מד"ר קונורס להשתתף בחתונה. אך כאשר לטאות-אדם חוטפים את ד"ר קונורס ואת ספיידרמן, מרגרט קונורס, מרי ג'יין ודברה תצטרכנה להציל את היום.

עם שובו לדירה החדשה שלו, פיטר מתעמת עם פראוולר, שמציג את עצמו כהובי בראון וחושף כי הוא יודע על הקשר שבין פיטר פארקר לספיידרמן! אך האם גם הקינגפין קשור לכך?

היום הגדול של פיטר ומרי ג'יין מגיע, אבל הדברים לא יתנהלו כמתוכנן אם זה תלוי בהארי אוסבורן. כשאורחים קרויים וגם כאלו שלא מגיעים למאורע המשמח, זה בהחלט יהיה יום שלא ישכח.

לאחר ביקור מפתיע מ-"ידיד וותיק" של המשפחה, פיטר נוסע לרוסיה במטרה לחקור את תעלומת היעלמות הוריו ולקבל כמה תשובות, שם הוא נתקל בכמה חברים ותיקים!

בעודו ברוסיה, פיטר מגלה כי מציאת רמזים לפענוח העבר המשפחתי הוא דבר לא קל כאשר הוא צריך להילחם בששת הלוחמים הנשכחים והגולגולת האדומה!

במטרה לחשוף את תעלומת ששת הלוחמים הנשכחים, רובי רוברטסון ופיטר מחליטים להיפגש עם פרופסור זקן, חבר וותיק של רובי, שיודע כמה דברים על ששת הלוחמים.

חמישה מתוך ששת הלוחמים הנשכחים מתאחדים כדי לשתף פעולה עם ספיידרמן על מנת למנוע מקינגפין מלהפעיל את נשק יום-הדין. אך בזמן התהליך, קפטן אמריקה והגולגולת האדומה משתחררים.

ספיידרמן וסילבר סייבל מאתרים את קרגוב, הזיקית והגולגולת האדומה, אך הם נתפסים בשדה כוח. מסתבר שמתקן יום הדין נועד להפוך את בנו לאל. קרגוב זוכה לכוחות מחשמלים ומכנה את עצמו "אלקטרו".

לאחר שדחו את ירח הדבש שלהם, מרי ג'יין ופיטר מגיעים לחופשה במפלי הניאגרה. אך השמחה נקטעת במהרה לאחר שהיידרומן מגיע וחוטף את מרי ג'יין.

פיטר ומרי ג'יין, שהמומים מכוחותיה החדשים, פונים לעצתו של ד"ר קונרס. מרי ג'יין מספרת להם על חלום חוזר שעשוי להיות הרמז להיעלמותה, אך הידרומן מוצא אותם וחוטף את מרי ג'יין שוב.

ספיידרמן מועבר לעולם זר, שם הוא פוגש את הצופה, יישות המעוניינת לבחון האם הטוב חזק מהרוע. הוא מזמן כמה מהנבלים הגדולים ביותר ומורה לספיידרמן להרכיב קבוצת גיבורים שתילחם בהם.

ספיידרמן מזמן את החתולה השחורה מכדוה"א, שמחליטה לעזור לו על-אף שנחטפה. יחד, הגיבורים חייבים להביס את נבלי-העל, תוך הגנה על קבוצת מורדים, המנסה לכבוש בחזרה את הכוכב שלהם.

ד"ר דום משיב את "הדבר" לצורתו האנושית ומחזיק את יתר הגיבורים כאסירים. לאחר מכן הוא גונב את כוחותיו של הצופה, אלא שאלו מתחילים לקבל צורה גשמית כיצורים הישר מחלומותיו של ד"ר דום.

ספיידרמן נלקח למציאות של סקרלט-ספיידר, בה ניו-יורק נחרבה ע"י ספיידר-קטל ומוטל עליו להוביל את גרסאותיו השונות כדי למנוע זאת. למרבה הצער, אחד מהשיבוטים הופך לעכביש-האדם בזמן המשימה.

בפרק האחרון לסדרה, ספיידרמן נשלח דרך כמה מימדים בנסיון לתקן את הזמן וללכוד את ספיידר-קטל. במסעו, פוגש פיטר כמה מגרסאותיו השונות וכמו כן, את חברתו גוון סטייסי ויוצר הקומיקס סטן לי.