ראשי ארגוני הפשע מאשימים את קינגפין בזה שספיידרמן עוד בחיים וכך שישה מאויביו הגדולים של זוחל-הקירות: דוקטור אוקטופוס, מיסטריו, העקרב, הקרנף, שוקר והזיקית, חוברים יחדיו נגדו.

חברי השישייה מתקשים להאמין שספיידרמן נפל במלכודת שלהם, אך במהרה הם מבינים מדוע. בינתיים, לסילברמיין וראשי ארגוני הפשע נמאס מהקינגפין וברצונם להוציא אותו מהתמונה.

המוטציה הנויוגנית המתקדמת של ספיידרמן מחריפה והוא פונה לעזרתו של צ'ארלס אקסבייר, אך הוא מאוכזב לגלות כי אקסבייר לא 'מרפא' מוטאנטים, אלא רק מסייע להם לשלוט ביכולותיהם.

וולברין תוקף את ספיידרמן במחשבה שהוא האחראי להיעלמותו של חיה. בהמשך, השניים מצליחים לעלות על עקבותיו של חיה ונתקלים במזימה להשמיד את הגזע המוטאנטי ומנסים לשבש אותה.

ד"ר מריה קרופורד מפתחת תרופה למחלתו של ספיידי, אך חוששת מההשלכות. סטודנט במעבדה שלה, שעד לשיחה בין השניים, גונב דגימת דם מדמו הנגוע של ספיידרמן ומנסה את הנסיוב על עצמו.

לאחר שתושבי ניו-יורק מאשימים את ספיידרמן בכל, "המעניש" מגיע לעיר כדי להתמודד עם ספיידרמן המעוות, שבדיוק הצמיח ארבע זרועות נוספות, ועם מורביוס שעבר מוטציה והורג אנשים חפים מפשע.

ד"ר קרופורד מבקשת את עזרתו של קרייבן הצייד באיתורו של ספיידרמן המעוות כדי שתוכל להזריק לו את התרופה החדשה שפיתחה. לרוע המזל, גם המעניש דולק אחר ספיידי, הוא לא עוצר לדבר.

בלייד, צייד הערפדים, מגיע לניו-יורק על-מנת לחסל את מורביוס הערפד, אך ספיידרמן, שמרגיש אשם, מנסה למנוע זאת ממנו כדי שיוכל להחזיר את מורביוס בחזרה לצורתו האנושית.

ספיידרמן ובלייד מניחים בצד את המחלוקות ביניהם בניסיון למנוע ממורביוס מלהפוך את כולם לערפדים ולשם כך חוברים לבלשית לי. במהלך ניסיונם לעצור את מורביוס, הוא חוטף את דודה מאי ופלישיה.

ד"ר קורט קונורס מתכונן לחקור את לוח הזמן, חפץ עתיק יומין שהתגלה לאחרונה, ונאמר כי בכוחו לשחזר את כוח הנעורים. קונורס מאמין כי ביכולתו של הלוח לרפא גם את המוטציה שבגופו של ספיידרמן.

סילברמיין זוכה לנעוריו, אך ההשפעה נפסקת רק כשהוא הופך לתינוק בן יומו. הלוח מצליח גם לשנות את הלטאה בחזרה לד"ר קונורס. ולאחר שאשתו של הקינגפין עוזבת אותו, הוא מחליט להיפטר מהלוח.

אדריאן טומס מבקש נקמה לאחר שנורמן אוסבורן מנסה להשתלט על החברה שלו. הוא הופך לנשר ומיד חוטף את בנו של נורמן, הארי. אך האם ספיידי יוכל להציל את הארי מטפריו גונבי הנעורים של הנשר?

ספיידרמן מבקש את עזרתו של קונורס בהפיכת השפעות ההזדקנות. הנשר הופך לעכביש-האדם בגלל המוטציה שספג מנעוריו של ספיידי, והעקרב תופס את ד"ר סטילוול כדי שירפא את המוטציה שלו.