Etter en katastrofal første date med Carly, foreslår Dr. Shaun Murphy en uvanlig og farlig operasjon for å redde en nygift kvinnes liv.

Dr. Andrews lover å hjelpe en god samaritan som ble skadet i et forsøk på å stoppe et seksuelt overgrep. Dr. Lim må ta en vanskelig avgjørelse når foreldrene til en ung pasient hevder at Dr. Melendez har gjort en grov feil.

Dr. Claire Brown møter utfordringer både hjemme og på jobben i forkant av sin første solo-operasjon. Og legene prøver å behandle en skadet fisker, uten å skade premiefangsten hans.

Shaun, Park og den nye legen behandler en konspiratorisk type som hevder han trenger en levertransplantasjon fordi han er forgiftet, og ikke på grunn av en genetisk tilstand. Glassman tar et stort steg i forholdet til Debbie, og Shaun sliter med å orientere seg i dating-verden.

Shaun blir distrahert og mister fokus i forkant av en stor operasjon. Park og Melendez forbereder seg på å utføre en komplisert prosedyre, og Glassman må ta et vanskelig valg i forhold til en ny ansettelse.

En pasient med svekket immunforsvar må isoleres, og Dr. Shauns unike evner fører til et uventet resultat. Samtidig prøver legene å hjelpe en 12 år gammel pasient, som er i ferd med å bli blind.

Carlys forsøk på mer intimitet med Shaun blir mer frustrerende enn noen av dem hadde forventet. Lim og Melendez sliter i sitt forhold, og har problemer med å skille jobb og privatliv.

Shaun strever fortsatt med intimiteten i forholdet til Carly. Han får dessuten bekymringsfulle nyheter om noe svært personlig. En ung pasient må bestemme seg for en behandling som kan redde livet, men ødelegge ekteskapet.

Shaun besøker sin far på dødsleiet. Gjenforeningen gir noen uventede resultater. Resten av teamet behandler en stjernespiller i NLF for en alvorlig ryggskade. Claire tar fatt i sin mentale helse.

Shaun synes det er vanskelig å balansere følelsene sine for Carly og Lea. Claire bruker erfaringer fra sin egen fortid for å få kontakt med en urolig pasient, og Andrews må pønske ut hvordan de kan operere en pasient som nekter å bli lagt i narkose.

Legene må behandle en 25-årig sprinter med alvorlige hevelser. I tillegg blir det romantikk når to 16 år gamle kreftpasienter finner tonen, og Dr. Murphy og Dr. Lever jobber med forholdet.

Morgans mor kommer til St. Bonaventure, og det blir familiespenninger. Shaun innser at han har mer arbeid han må gjøre sammen med Carly.

En av Shauns pasienter har mange følgere, og Shaun kjemper med å forstå hva det vil si å være en viral berømthet. Claire, Park og Menendez behandler en mor og hennes datter som har en overraskende forbindese.

Mens Melalandez sliter med klager om favorisering i teamet, foreslår Shaun en oppfinnsom kirurgisk prosedyre som kan hjelpe en ung gutt til å snakke for første gang. Shaun får dessuten betydelig sosial øvelse sammen med kolleger.

Dr. Murphy blir besatt av å utføre en obduksjon av en «Jane Doe», noe som kan bli utfordrende i forhold til hans stilling på sykehuset. En student har en mystisk spilttet personlighet, og ankommer sykehuset for behandling.

En pasient med en mystisk sykdom som har forvirret andre leger i årevis, tvinger Dr. Shaun Murphy og teamet til å ta noen store risikoer.

Shaun strever fortsatt med tapet av Lea. Morgan må ta en vanskelig karrierebeslutning. En pasients ønsker fører til uenighet mellom Andrews og Lim.

Et jordskjelv rammer det lokale bryggeriet. Hele St Bonaventure gir alt for å redde pasientene - og kollegaene - som er rammet.

Dr. Shaun Murphy, en autistisk savant med ekstraordinære evner når det gjelder diagnostisering, er tilbake i jobben på St. Bonaventure sykehuset. Det er ikke uproblematisk, og kjærlighetslivet hans vil også bli satt på en prøve i denne sesongen.