1958년 뉴욕, 어퍼 웨스트 사이드 고급 아파트에 사는 미지 메이슬의 인생은 남편과 아이들, 우아한 속죄일 기념 식사에 이르기까지 모든 것을 갖춘 듯 했다. 그러나 한 순간에 일어난 변화는 그녀를 평범한 가정주부에서 스탠드업 코미디언으로의 변신하게 만들었고, 그것이 주변의 모든 사람들에게 큰 충격으로 다가왔다. 마블러스 미세스 메이슬은 길모어걸스를 제작했던 에이미 셔먼팔라디노가 극본과 감독을 맡았다.

조엘이 떠났다는 걸 인식하면서 미지의 인생은 곤두박질 친다. 미지와 조엘의 부모님은 두 사람이 다시 합쳤으면 하는 희망으로 어리석은 일들을 하게 되고, 수지는 미지가 다시 무대에 서서 자신만의 이야기를 하게끔 종용 한다.

두 번째 경찰에 체포된 후 미지는 법률적인 문제를 해결하기 위해 수지의 도움을 받는다. 에이브는 모이쉬에게 흥미로운 제안을 하고, 레니 브루스는 미지의 공연을 위해 색다른 영감을 준다.

미지는 한 때 완벽했던 삶에서 벗어나 스스로 행동하기 시작한다. 수지는 미지와 함께 뉴욕의 코미디 클럽을 다니면서 많은 것들을 가르쳐 준다. 로즈는 미지의 새로운 라이프 스타일로 인해 지나칠 정도로 즐거움을 느끼게 된다.

미지는 새로운 일에 빠져들어 별난 친구들을 만나 함께 한다. 수지는 미지의 커리어를 위해 동분서주 하지만 몇 가지 난관에 봉착한다. 미지와 조엘은 새로운 라이프스타일로 인해 어려움을 겪게 된다

수지는 미지가 다른 부류의 관객을 위해 공연하게 되어 실망스럽다. 에이브는 평생 처음 겪어보는 경험을 하게 된다. 와이즈먼 가족은 저녁식사를 함께 하러 온다. 수지는 드디어 매니저로서의 수완을 발휘한다.

수지의 도움으로 미지는 가스라이트에서 솜씨를 연마한다. 에이브가 저녁식사에 초대한 손님은 여자들을 놀라게 만들었고 로즈는 정신적으로 큰 충격을 받는다. 조엘은 새로운 계획으로 직장에서 승진을 바라본다. 미지는 당대 최고의 코미디언을 만난 일로 논란을 불러 일으킨다.