元CIAで元軍人でもある相棒のジャック、そして分析官で恋人のニッキと共に、上司のソーントンの指示のもと、ある金庫室への潜入を試みていた。

秘密組織、フェニックス財団の一員として再出発したマクガイバー、ジャック、ソーントン、ライリー。任務を終え無事にロスへ戻ったマクガイバーだったが、ソーントンは彼の精神状態を心配する。そんな中、新たな任務が与えられる。それはベネズエラでスパイ容疑をかけられ拘束された米国人女性記者の救出だった。

フェニックス財団に集まったジャック、マクガイバー、ライリーたちは、D77と呼ばれるテロ集団の襲撃を止めるべく、資金運用係であるラルフ・カストラティを取り押さえるよう命じられる。ラルフは証券詐欺事件で裁判を起こされ、現在はマレーシアのラブアン島で潜伏生活を送っていた。

マクガイバーらが作戦司令室へ行くと、画面に女性捜査官が映っていた。彼女はバニスター捜査官で、ソーントンに引き抜かれた捜査官だ。そして、冷戦の再開をもくろむロシア人の元特殊部隊大佐シフチェンコを追う任務についていた。彼女はシフチェンコを見つけたうえに彼が所有する武器庫まで探り当てており……。

マクガイバーたちの元にソーントンから緊急の指令が入る。今回の任務は、カタリナ・ワーグナーという女性の護衛。彼女はドイツで航空宇宙事業を経営するエリック・ウェクスラーの秘書を務めており、ウェクスラーに対する重要な証拠を握っているという。実はウェクスラーがアメリカの敵に対して武器を売っていたのだ。

ライリーが本部でソーントンから訓練を受けていると、ニューヨークで爆弾騒ぎがあったと知らせが入る。そして、爆発物を確認したFBI捜査官チャーリー・ロビンソンがマクガイバーの助けを求めているというのだ。マクガイバーはすぐさま現地へ飛び、爆発物処理班時代の仲間チャーリーと再会。さっそく爆発物を解体するが……。

今回の任務は、収監されている麻薬カルテルの大ボス、ホアキン・エル・ノチェ・サンコーラを脱獄させ、アジトまで泳がせること。そのことでカルテル撲滅をはかるというもの。ソーントンはマクガイバーを囚人として、ジャックを看守として潜入させるが、かつて刑務所に入っていたライリーは心穏やかではなく……。

マクガイバーは以前デートした相手と楽しい時を過ごしていたが、要人暗殺事件の犯人と見られる男を捕まえるという仕事の電話が入る。その男はCIAがマークしていたが、その正体と素顔は謎に包まれ、「容疑者218」と呼ばれるプロの殺し屋だ。マクガイバーたちはその殺し屋が現れるとされる画廊へと向かう。

マクガイバー、ジャック、ライリー、ボーザーの4人は、マクガイバーとボーザーの故郷であるミッション・シティーに向かっていた。恩師の頼みで母校の生徒たちに科学の実験を見せるマクガイバーだったが、その中に1人、静かに実験を楽しむ少女がいた。少女の名はヴァレリー、マクガイバー以来の天才だという。

クリスマスが憂鬱だと話すライリーのため、完ぺきなクリスマスを用意すると約束するボーザー。料理に取り掛かろうと外へ出ると、突然煙探知器が鳴り響く。慌てて中に戻ると、先ほどまで部屋にいたはずのライリーの姿はなく、こげた鍋だけが残されていた。最近、ライリーが塞ぎがちだったこともあり、ボーザーは不安を覚えマクガイバーたちに捜査を頼むが……。

ジャックとマクガイバーの前に思わぬ来客が現れる。それはジャックがCIA時代に公私ともに組んでいた大切な女性、サラだった。CIAの諜報員として活躍するサラは、ある情報受け渡しに関する通信を傍受したという。その偽名から浮上した人物は何とニッキで……。

今日も世界を救うため任務に励んでいるマクガイバー達。カザフスタンでヴィクターという凶悪犯を捕まえたジャックとマクガイバーは、シンシアが操縦する脱出用ヘリに乗り込み無事に脱出する。ジャックは上機嫌でライリーとボーザーに証拠写真を送り、無線で楽しく会話していたが、ボーザーのある一言で凍りつく。

ライリーが個人的に開発していた顔認識プログラムが、テスト段階で本物の犯罪者を見つけ出した。その人物とはFBIの10大最重要指名手配犯の1人、ダグラス・ビショップ。元マフィアの幹部だった彼は、8年前にFBI特別捜査官の女性を射殺し逃亡した疑いがもたれている。ジャックはFBIに情報を共有すべきだと指摘するが……。

マティはある殺人事件の犯人を追うようマクガイバー達に指示を出す。任務内容に疑問を抱くジャックだったが、マティから悲しい理由を聞かされ一同はすぐに納得する。殺人事件の被害者は若い男女のカップルで、女性はマティの名付け子ヴァネッサだったのだ。3人からどんな協力も惜しまないと力強い言葉をもらったマティは、事件の詳細を話し始める。

フィクサーとして殺人の証拠を消していた男、デッカード。ボスであるモーソフィアンの命令で遺体を隠すべく動いていたデッカードは、一度は警察に捕まったものの保釈され、現在は逃亡中だ。モーソフィアンには世界各地で法執行官を殺害している疑いがあった。デッカードを捕まえその証拠を入手すべく、マクガイバーとジャックはルイジアナ州へと向かう。

アムステルダムで監視の任務に就くことになったボーザー。彼が任された監視対象はオランダで議員を務めるオリヴィア・プライアーで、反逆罪の疑いがある。同盟国へのスパイ活動は認められておらずCIAは動けないため、フェニックス財団に話が回ってきたのだ。ボーザーが心配なマクガイバーは、現場へ着くと早速細かく指導しだす。

楽園と呼ばれるハワイ島ヒロ。だがそこにいつもの静かな時は流れていなかった。慌ただしく現場に到着したマクガイバーとジャックは、特別捜査班ファイブ・オー所属のチンとコノとともに中国の特殊部隊隊員からなる傭兵集団を追う。海岸で銃撃戦となり、傭兵は特殊な弾薬を発射。それは空中で軌道を変え、マクガイバーのもとへ迫るのだった。

マクガイバーとの任務中、ジャックが大怪我を負ってしまった。マティから、ジャックでは考え方のレベルが合わないため、相棒を変えるべきではないかと言われてショックを受けるマクガイバー。そこへ１本の電話が追い打ちをかける。ＭＩＴ時代の友人フランキーが事故死してしまったのだ。マクガイバーは思い出の地、ボストンへと向かう。

フェニックス財団で傍受されたある通信により、新手のテロ集団が大規模な攻撃に出ようとしており、殺し屋を雇って、「アーキテクト」と呼ばれる人物を狙っていることが判明する。その殺し屋とはマードックだった。マードックの特徴や彼が逮捕されたことを知る者はフェニックス財団のメンバーだけであり、マクガイバーはこれを好機ととらえる。

数年前、マクガイバーとジャックはカイロである任務に就いていた。そして現在、あのカイロでの地獄をどうにか切り抜けた2人だったが、当時の話を語ろうとしない。ジャックにいたっては「カイロの日」には任務を受けないことに決めていた。ところがその「カイロの日」にマティから呼び出しがかかってしまう。