La famiglia Medici subisce un grave lutto con la morte del suo patriarca, Giovanni. Quando l'erede designato, Cosimo, scopre che il padre è stato avvelenato decide di tenere la notizia per sé e di mettere Marco Bello, il suo uomo di fiducia, alla ricerca dell’assassino.

La guerra sta gettando Firenze nel caos. Piero, figlio unico di Cosimo, è desideroso di combattere ma sua moglie Lucrezia cerca di trattenerlo. Marco Bello, intanto, continua a indagare sull’omicidio di Giovanni e risale a un farmacista che potrebbe sapere qualcosa.

Marco Bello scopre che l'assassino dello speziale che ha fornito la cicuta per assassinare Giovanni è Lupo Corona, un amico di Albizzi, che però muore di peste prima di rivelare il mandante dell'omicidio. Albizzi, intanto, insinua che la pestilenza è dovuta a una punizione divina per l'operato dei Medici, che avrebbero finanziato la costruzione della cupola con l'usura e, sobillando la popolazione, esorta a distruggerla. I Medici, rifugiatisi fuori Firenze per sfuggire al contagio, sono in gravi difficoltà perché la guerra e la peste hanno bloccato i commerci e non possono pagare i creditori né concedere prestiti. Piccarda, la madre di Cosimo, si ammala di peste ma esorta Cosimo a tornare a Firenze, dove affronta Albizzi e il risentimento del popolo. La situazione è disperata: anche i banchieri senesi a cui i Medici avevano chiesto un prestito, falliscono per la peste, mentre Lucrezia perde il bambino che portava in grembo e Piccarda muore. Per salvare la famiglia, Lorenzo decide di vendere i lanifici dei Medici. Nel frattempo Cosimo fa trasportare i malati di peste all'interno della cattedrale, facendo sì che gli uomini di Albizzi non possano distruggere la cupola. Giorni dopo, con l'inganno Albizzi attira Cosimo nel palazzo della signoria e lo fa arrestare con l'accusa di aver assassinato il medico che aveva scoperto l'avvelenamento di Giovanni e lo speziale.

Vent'anni prima Giovanni si servì di Cosimo per orchestrare un grave colpo agli Albizzi, gettando così le basi per una profonda riforma del sistema oligarchico fiorentino, basato non più sul sangue nobile ma sulla potenza economica e l'abilità politica, ma in ciò risiede anche l'origine dell'odio tra le due famiglie. Nel presente, Albizzi riesce a portare dalla sua parte uno dopo l'altro tutti i membri della Signoria, e a nulla valgono i tentativi di Piero e Contessina per cercare di influenzare il processo o smascherare le false accuse di Rinaldo. Senza altre alternative, Lorenzo preleva 50.000 fiorini dalle casse della banca, usandoli per reclutare i mercenari di Sforza e mettere Firenze sotto assedio, ponendo come condizione per la pace la liberazione del fratello e l'esilio della famiglia Albizzi. Rinaldo, pur sapendo che in caso di attacco Firenze sarebbe del tutto impossibilitata a difendersi, rifiuta di tornare sulle proprie posizioni in nome del suo ottuso odio per i Medici e Cosimo viene condannato a morte, ma all'ultimo momento Contessina riesce a persuadere la Signoria a modificare il suo verdetto, ottenendo in cambio del ritiro dei mercenari la commutazione della condanna a morte per suo marito in esilio da Firenze. Cosimo, però, è decisamente contrariato, in quando se nella condanna a morte riusciva ancora ad intravedere una speranza di rivalsa per la famiglia l'esilio invece costerà ai Medici il loro potere su Firenze, e per manifestare ulteriormente il suo odio per la moglie decide di andare in esilio da solo, lasciando Contessina e Piero a casa alla guida della banca.

Mentre i Medici sono in esilio a Venezia, Albizzi impone il suo dominio sulla città di Firenze. Contessina, rimasta sola, non è al sicuro, ma Cosimo è troppo impegnato a difendersi dalle strategie dei veneziani per preoccuparsi della sorte della moglie.

Quando Albizzi finisce in cella per aver tentato di farsi tiranno della città, il ritorno dei Medici a Firenze può dirsi un trionfo. La Signoria è propensa a condannarlo a morte, ma Papa Eugenio IV, rifugiatosi a Firenze dopo i disordini di Roma, chiede clemenza per lui: la situazione si complica.

Pazzi è riuscito a convincere il Papa a togliere ai Medici l'incarico di gestire le imposte ecclesiastiche, ma Cosimo non vuole arrendersi a perdere ciò per cui ha tanto lottato. Maddalena, intanto, scopre di essere incinta.