La famiglia Medici subisce un grave lutto con la morte del suo patriarca, Giovanni. Quando l'erede designato, Cosimo, scopre che il padre è stato avvelenato decide di tenere la notizia per sé e di mettere Marco Bello, il suo uomo di fiducia, alla ricerca dell’assassino.

La guerra sta gettando Firenze nel caos. Piero, figlio unico di Cosimo, è desideroso di combattere ma sua moglie Lucrezia cerca di trattenerlo. Marco Bello, intanto, continua a indagare sull’omicidio di Giovanni e risale a un farmacista che potrebbe sapere qualcosa.

Marco Bello scopre che l'assassino dello speziale che ha fornito la cicuta per assassinare Giovanni è Lupo Corona, un amico di Albizzi, che però muore di peste prima di rivelare il mandante dell'omicidio. Albizzi, intanto, insinua che la pestilenza è dovuta a una punizione divina per l'operato dei Medici, che avrebbero finanziato la costruzione della cupola con l'usura e, sobillando la popolazione, esorta a distruggerla. I Medici, rifugiatisi fuori Firenze per sfuggire al contagio, sono in gravi difficoltà perché la guerra e la peste hanno bloccato i commerci e non possono pagare i creditori né concedere prestiti. Piccarda, la madre di Cosimo, si ammala di peste ma esorta Cosimo a tornare a Firenze, dove affronta Albizzi e il risentimento del popolo. La situazione è disperata: anche i banchieri senesi a cui i Medici avevano chiesto un prestito, falliscono per la peste, mentre Lucrezia perde il bambino che portava in grembo e Piccarda muore. Per salvare la famiglia, Lorenzo decide di vendere i lanifici dei Medici. Nel frattempo Cosimo fa trasportare i malati di peste all'interno della cattedrale, facendo sì che gli uomini di Albizzi non possano distruggere la cupola. Giorni dopo, con l'inganno Albizzi attira Cosimo nel palazzo della signoria e lo fa arrestare con l'accusa di aver assassinato il medico che aveva scoperto l'avvelenamento di Giovanni e lo speziale.

Mentre i Medici sono in esilio a Venezia, Albizzi impone il suo dominio sulla città di Firenze. Contessina, rimasta sola, non è al sicuro, ma Cosimo è troppo impegnato a difendersi dalle strategie dei veneziani per preoccuparsi della sorte della moglie.

Quando Albizzi finisce in cella per aver tentato di farsi tiranno della città, il ritorno dei Medici a Firenze può dirsi un trionfo. La Signoria è propensa a condannarlo a morte, ma Papa Eugenio IV, rifugiatosi a Firenze dopo i disordini di Roma, chiede clemenza per lui: la situazione si complica.

La Signoria ora ha un posto vacante e Cosimo è chiamato a scegliere chi dovrà occuparlo. Piero pensa che sia arrivato il suo momento, ma anche il banchiere Pazzi ha messo gli occhi sul seggio...

Pazzi è riuscito a convincere il Papa a togliere ai Medici l'incarico di gestire le imposte ecclesiastiche, ma Cosimo non vuole arrendersi a perdere ciò per cui ha tanto lottato. Maddalena, intanto, scopre di essere incinta.