O chefe da unidade, Jack Garrett, e seu time de resposta internacional, a IRT, são uma divisão especializada do FBI para resolver crimes e resgatar americanos que estão em perigo fora do país. No episódio de estreia, Garrett e a equipe viajam para a Tailândia por causa do sumiço de três voluntários norte-americanos durante uma caminhada em Bangkok. Lá, uma velha colega e antropologista cultural, Clara Seger, os ajuda a recolher evidências antes que a tempestade acabe com tudo.

Um americano que participa de um festival em Mumbai acorda sem um rim e com um amigo desaparecido. A investigação leva Garrett e sua equipe a considerar que o suspeito é mais do que apenas um comerciante de órgãos no mercado negro.

A equipe viaja para o Japão para ajudar a polícia local na investigação de homicídios feitos para parecerem suicídios. Enquanto isso, Mae incentiva Clara para sair e se divertir.

Um suspeito tem como alvos americanos que vivem em Paris.

Um casal em lua de mel em Belize desaparece, e a equipe chega à ilha para procurar por eles.

Um casal de aposentados de Idaho é sequestrado enquanto visita Marrocos em um cruzeiro, e a equipe viaja para Casablanca para encontrá-los.

Uma mulher é assassinada enquanto passava as férias no México com sua família, e a equipe investiga o marido, como principal suspeito, depois que ele foge.

Uma menina americana foge para encontrar o namorado na Turquia, mas a equipe acredita que ela está em apuros após deduzirem que ela foi enganada por alguém que se passava pelo seu namorado.

Quando um estudante universitário americano que trabalha em Joanesburgo é morto e seu irmão desaparece, a equipe suspeita que uma quadrilha pode ser responsável pelos dois casos.

Quando vítimas americanas são encontradas em diferentes locais de Cuba, a equipe viaja à ilha para procurar possíveis assassinos.

The IRT heads to Pamplona, Spain, for the running of the bulls, where the ears of a missing American tourist are found.

When the daughter of an American family visiting Haiti to adopt a child is kidnapped, the International Response Team travels to the island nation to try to find her. Also, Jack and his wife, Karen, prepare to send their daughter to college.