Supergirl en Clark werken samen om een nieuwe gevaar voor National City te stoppen. Alex voelt zich buitengesloten, terwijl Kara's familie thuis blijft. Een pod stort neer op aarde.

Supergirl raakt gewond door een door kryptonite versterkte slechterik, gestuurd door Cadmus om National City aan te vallen. Superman geeft Hank de schuld, omdat het kryptonite van de DEO gestolen is. Kara's eerste dag op werk gaat niet zoals gepland en ze ontmoet haar nieuwe baas.

Supergirl en de DEO moeten de president beschermen wanneer een aanval op haar de alien vs mensenrechten in National City schaadt. Alex onderzoekt de zaak met Maggie Sawyer, terwijl Kara Mon-El verdenkt.

Terwijl Hank een band probeert te creëren met Megan, ontdekken Supergirl en Alex dat een vrouw genaamd Roulette een ondergrondse vechtclub runt, en aliens als gladiatoren gebruikt. Ondertussen probeert Mon-El Winn ervan te overtuigen om een nacht uit te gaan.

Cadmus voorziet een groep criminelen van alien wapens in een poging om paniek in de samenleving te zaaien. Ondertussen probeert Kara om Mon-El te trainen, met weinig succes. James besluit om een superheld te worden.

Supergirl vecht met een wetenschapper die overgenomen is door een alien-parasiet. Hij kan hierdoor het leven zuigen uit wie hij dan ook aanraakt. Ondertussen biecht Alex iets op aan Kara en maakt The Guardian zijn eerste opwachting.

Terwijl Cadmus zowel Supergirl als Mon-El gevangen neemt, gaan Guardian en Winn achter een moordlustige tegenstander aan, die Guardian laat opdraaien voor zijn moorden.Alex en Maggie hebben hele andere problemen.

Kara is ontroerd door het verhaal over een vermiste vrouw genaamd Izzy en besluit om dit te onderzoeken, ondanks Snapper Carrs verzoek om dit met rust te laten.

Nadat Livewire uit de gevangenis ontsnapt, wil Supergirl haar opnieuw oppakken. Nadat ze Mon-el getraind heeft neemt Supergirl hem met haar mee en zien zij de aanval van Livewire op de NCPD.

Armek, een White Martian, daalt neer in National City met de bedoeling om M'gann terug mee te nemen naar Mars. Ze krijgt daar haar straf voor het verraden van haar volk. Hank en Supergirl denken dat haar naar de DEO brengen de beste manier om M'gann veilig te stellen.

Nadat Metallo uit de gevangenis ontsnapt en Lillian Luthor bevrijdt, ziet de politie Lena als de schuldige en arresteren haar. Ondanks de vele bewijsstukken, weigert Kara te geloven dat haar vriendin schuldig is.

Wanneer Mr. Mxyzptlk, een magische dwerg, op aarde verschijnt en zijn liefde aan Kara verkondigt, denkt Kara makkelijk van hem af te kunnen komen. Deze afwijzing leidt echter tot een wrede aanval op National City.

Wanneer Jeremiah Danvers gered wordt van Cadmus, zijn Alex en Kara enorm blij dat zij hun vader weer terug hebben. De Danvers organiseren een familiediner, maar de zaken lopen anders wanneer een verdachte Mon-El zich afvraagt waarom Jeremiah zo snel is teruggekeerd.

Alex is op zoek naar Jeremiah en Kara onderzoekt een reeks alien kidnappings. De gezusters realiseren zich dat ze de regels moeten breken om de plannen van Cadmus te ontrafelen.

Een nieuwe schurk komt naar National City, wat de aandacht van Supergirl wekt. Ondertussen krijgt Winns vriendin, Lyra problemen met de wet. Maggie doet een poging om Winn te helpen. The Music Meister valt Supergirl aan.

Er wordt een hoge premie op het hoofd van Supergirl gezet en aliens vallen National City aan om de vrouw van staal uit te schakelen. Alex en Maggie komen Maggies ex-vriendin tegen. Hank krijgt een interessante opdracht van President Marsdin.

Nadat ze ontslagen is bij haar baan als reporter, gaat Kara thuis verder met bloggen wanneer Mon-El gekidnapt wordt door de Music Meister.

Alex wordt ontvoerd en de kidnapper dreigt haar te vermoorden, tenzij Supergirl een gevaarlijke crimineel uit de gevangenis bevrijd. Supergirl en Maggie hebben altijd verschillende aanpakken gehad wat betreft het inrekenen van criminelen, maar dit keer moeten ze samenwerken om Alex te redden.

Wanneer een alien National City aanvalt, ontdekken Supergirl en de DEO dat de alien Phorian, een normaal gesproken vreedzaam ras, is. Guardian vindt een spoor dat naar deze alien leidt.

Supergirl twijfelt of ze de orders van de president moet opvolgen. Ondertussen keert Cat Grant terug naar National City.

Superman daagt Rhea uit voor een gevecht om National City te redden. Ondertussen keert Superman terug en geeft Cat Grant advies aan Supergirl.