De vierentwintigjarige Kara Zor-El is het nichtje van Superman. Het Danvers-gezin heeft haar op 12-jarige leeftijd onder hun hoede genomen, nadat ze van Krypton was weggestuurd. Kara zal haar krachten moeten omarmen, de krachten die zij eerst uit de weg probeerde te gaan.

Kara moet haar twijfels aan de kant zetten wanneer zij achter een ontsnapte gevangene uit de Kryptonian-gevangenis aan zit. Cat dringt aan bij James voor een interview met Supergirl.

De krachten van Supergirl worden op de proef gesteld wanneer een zeer geduchte vijand van Superman, Reactron, in National City verschijnt om haar ten onder te brengen. In de tussentijd maakt Cat plannen om geheimen van Supergirl aan het licht te brengen.

Kara's pleegmoeder komt op bezoek voor Thanksgiving, terwijl een ongeluk een wisselvallige CatCo-medewerker transformeert in Livewire.

Kara moet National City beschermen tegen een reeks bomaanslagen en op de zoon van Cat passen, terwijl James wordt bezocht door Lucy Lane.

Wegens stress verliest Kara de controle tijdens een oefening tegen een militaire cyborg in opdracht van General Sam Lane. Ondertussen komt de moeder van Cat op bezoek en helpt Winn Alex de dood van haar vader te onderzoeken.

Kara en haar vrienden moeten op hun innerlijke kracht vertrouwen wanneer National City slachtoffer wordt van een aardbeving. Alex en Hank komen door de aardbeving, samen met een ontsnapte alien, vast te zitten in de DEO.

Supergirl vecht met haar tante en hoort hartverscheurend nieuws over haar moeder, terwijl Catco haar handen vol heeft met een hacker.

Omdat Astra gevangen zit op de DEO, kidnapt haar man Non Hank, wat leidt tot een gespannen situatie.

Kara doet haar best om Winn te steunen wanneer zijn vader, de superschurk Toyman, uit de gevangenis ontsnapt en zijn zoon opzoekt om onbekende redenen.

Kara moet Hank helpen om zijn pijnlijk verleden onder ogen zien te komen wanneer een White Martian, een lid van een buitenaards ras dat zijn volk uitgeroeid heeft, een anti-alien politicus ontvoerd. De vervreemde zoon van Cat Adam genaamd komt aan in National City.

Max creëert een omgekeerd beeld van Supergirl aan de hand van haar DNA en laat het vechten met de Woman of Steel. Ondertussen gaan James en Winn op stap en Max onthult aan Alex hoeveel hij weet over haar link met Supergirl.

De vrienden van Kara moeten een manier vinden om haar leven te redden wanneer een parasitische buitenaards wezen zich aan haar hecht en er voor zorgt dat ze vastzit in een droomwereld waar haar familie nog leeft en haar thuisplaneet nooit werd vernietigd. Alex, Hank en de DEO moeten een Kryptonian-aanval afweren terwijl Kara buiten strijd is.

Supergirl gaat het gevecht aan met de dodelijke Master Jailer, die jaagt op ontsnapte gevangenen uit Fort Rozz en ze vervolgens dood. Daarnaast huurt Cat een tweede assistent in, Siobhan Smythe, die Kara direct een stap voor probeert te blijven. Kara en James zijn het niet eens over de methodes van de DEO's.

Kara reist af naar Superman's Fortress of Solitude om zo hopelijk te leren hoe ze Indigo moet verslaan. De schurk Indigo kan zich transporteren via het internet en heeft een connectie met Kara's verleden. Ondertussen komen James en Lucy op een keerpunt in hun relatie.

Nadat ze Supergirl verdedigd heeft, moet Cat opnieuw aan de bak als Supergirl wordt blootgesteld aan rode Kryptonite, dat haar in een machtige schurk verandert.

De gevangengenomen Hank vertelt de regering hoe hij leider werd van de DEO, maar kan daarmee niet op sympathie rekenen. Ondertussen onthult Kara haar ware identiteit aan iemand die dichtbij het onderzoek staat. Siobhan verzint een plan om wraak te nemen op Kara, nadat ze ontslagen is bij CatCo.

Kara vindt een nieuwe bondgenoot als uit het niets de supersnelle The Flash voor haar neus staat. The Flash helpt Kara te vechten tegen Livewire en Siobhan, ook wel bekend als Silver Banshee. Kara zal dan wel The Flash moeten helpen om weer thuis te komen.

Wanneer Non en Indigo de mensen in National City kunnen besturen via hun gedachten, verandert de hele stad in een leger. Kara moet snel een manier vinden om haar vrienden te bevrijden.

Supergirl komt een onverwachte vijand tegen en moet tot het uiterste gaan om Non en Indigo tegen te houden voor ze iedere persoon op de aarde verwoesten.