Kara ha 24 anni e sembra una ragazza normalissima, ma in realtà proviene da un altro pianeta ed è dotata di poteri eccezionali, proprio come suo cugino Superman. Dopo essere cresciuta con la famiglia Danvers, Kara ora lavora come impiegata, fino a quando un giorno usa i suoi poteri in pubblico per salare un aereo che sta precipitando.

Supergirl non accetta l'idea di doversi allenare per diventare un supereroe, scelta che pagherà in termini di popolarità. Cat chiede a James di procurarle un'intervista con Supergirl, pena il licenziamento. Kara decide di seguire il consiglio datole indirettamente da Cat e, grazie a James e Winn, riesce a farsi benvolere da National city. Alla Di.O.E. si indaga sul caso di un Hellgrammite fuggito da Fort Rozz che si nutre di DDT e che è alleato con la zia di Kara, Astra. Durante l'operazione per la cattura dell'alieno, Alex viene rapita e si trova a tu per tu con Astra..

Supergirl si fa intervistare da Cat la quale la mette in difficoltà con delle domande inopportune, come se non bastasse si fa sfuggire che lei e Superman sono cugini. La notizia diventa nota, quindi il super criminale Reactron, un acerrimo nemico di Superman che fa uso di un'armatura che rilascia energia radioattiva, si reca a National City per affrontarla. Il DEO non farà nulla per aiutare Kara dato che loro si occupano solo di minacce aliene mentre Reactron è semplicemente un umano che fa uso di una bio-tecnologia avanzata, quindi fuori dalla loro giurisdizione. Winn informa Kara e Jimmy che ha preso uno degli uffici inutilizzati del CatCo e lo ha trasformato in una sorta di base operativa attrezzata, Jimmy rivela a Winn che Superman in realtà è il giornalista del Daily Planet Clark Kent. Alex, andando contro gli ordini di Hank, decide di aiutare Kara riveladogli che il vero nome di Reactron è Ben Krull, lui e sua moglie erano due ingegneri e lavoravano in una centrale nucleare, che venne presa sotto attacco da dei terroristi, Superman li fermò ma ci fu una fuoriuscita di materiale radioattivo e Ben ne fu vittima insieme alla moglie, la quale però diversamente da lui morì, questa è la ragione del suo odio contro l'uomo d'acciaio. Reactron rapisce lo scenziato miliardario Maxwell Lord perché aggiusti la sua armatura. Maxwell nota che il corpo dell'uomo è in pessime condizioni di salute a causa dell'avvelenamento da radiazioni. Supergirl trova Reactron e lo affronta venendo sconfitta, poi però arriva Superman che lo mette in fuga. Maxwell, in una conferenza stampa, annuncia che Superman lo ha salvato. Kara si sente sminuita. Jimmy confessa di aver chiamato lui suo cugino per salvarla. Kara lo rimprovera perché la gente non la prenderà mai sul serio se vedono che suo cugino la salverà tutte le volte che la situazione diventa critica. Alex convince Hank ad aiutare Kara nella lotta contro Reactron. Quest'ultimo giunge a una festa che Cat aveva organizzato per la redazione. Supergirl lo affronta nuovamente e Hank, mettendosi in contatto con lei, le dice che per sconfiggere il nemico deve togliere dalla sua armatura il reattore al plutonio che si trova alla base del petto. Kara riesce a estrarre il reattore usando del piombo, sconfiggendo il criminale. Kara confessa a Alex che la natura del suo disagio è il fatto che doveva essere lei a proteggere suo cugino invece è lui a proteggere lei e questo per Kara è umiliante, ma Alex le dice che un giorno, quando sua sorella sarà un grande eroe, sarà lei a salvare Superman. Kara conosce l'ex ragazza di Jimmy, Lucy Lane, la sorella di Lois Lane, che è arrivata a National City con l'intento di ricostruire la loro relazione. Clark si mette a chattare con Kara dicendole che sta facendo un buon lavoro.

Mentre Supergirl è in volo si accorge che un drone volante la segue e lo porta al DEO per delle indagini, poi una bomba esplode in un edificio rischiando di farlo crollare, ma Supergirl evita che vengano fatte delle vittime tenendo l'edificio in piedi con la sua superforza. Hank e Alex scoprono che la bomba è stata creata con la tecnologia della società di Maxwell Lord, quindi i due fingendosi agenti dell'FBI vanno nella sede della sua azienda per indagare, ma in uno dei suoi laboratori trovano un'altra bomba che si appresta a esplodere, quindi Alex chiama sua sorella la quale nelle vesti di Supergirl porta via la bomba dalla città, l'esplosione quindi non fa danni. Lucy vuole tornare con Jimmy nonostante sia stata lei a lasciarlo, Jimmy parla con Kara della cosa affermando che Lucy ha sempre messo il lavoro prima di lui, ma Alex le suggerisce non permettere a Jimmy di chiederle la sua opinione su Lucy perché Kara lo ama e se lei farà da confidente a Jimmy lui la vedrà solo come un'amica. Cat ottiene un'onoreficenza per il suo lavoro, quindi dovrà assentarsi per ritirare il premio, lasciando suo figlio Carter alle cure di Kara, il quale è un grande ammiratore di Supergirl. Il DEO scopre che dietro a queste bombe c'è Ethan Knox, un ex dipendete di Maxwell, intanto Lucy parla con Kara rivelandole che la vera ragione per cui metteva sempre il lavoro prima di Jimmy è perché lui si concentrava di più su Superman che su di lei, comunque Lucy ha deciso di lasciare National City. Durante l'inaugurazione del nuovo treno a propulsione elettromagnetica creato da Maxwell, Knox sale sul mezzo per farlo saltare in aria con una bomba che lui porta addosso, inoltre posiziona pure una bomba nell'aereoporto, per distogliere l'attenzione, e questo fa preoccupare Jimmy dato che Lucy è diretta lì, quindi corre da lei vedendo però che è al sicuro. Sul treno c'è anche Carter, quindi Supergirl entra nel mezzo e cerca di parlare con Knox per convincerlo a desistere dalle sue intenzioni, lui afferma che non voleva fare del male a nessuno ma che è stato costretto, poi aziona il detonatore della bomba per farla esplodere sicuro del fatto che Supergirl salverà i passeggeri del treno, infatti la kriptoniana usa la vista laser con la quale divide il vagone con dentro Knox dal resto del treno. Knox salta in aria e Kara salva i passeggeri del treno. Hank, dando prova di avere dei misteriosi poteri, riesce a disinnescare la bomba all'aereoporto. Jimmy, che ha dato prova di tenere ancora a Lucy, torna insieme a lei. Supergirl va da Maxwell dicendogli che ha capito che è stato lui a costringere Knox a fare tutto ciò, infatti sua figlia è malata e Maxwell si era offerto di pagarle le migliori cure a patto che Knox seguisse i suoi ordini, infatti il drone e le bombe servivano solo per testare i poteri di Supergirl, comunque Maxwell non voleva che Knox morisse, è stato quest'ultimo che ha fatto sì che la situazione gli sfuggisse di mano. Supergirl consiglia a Maxwell di stare attento perché da adesso lo terrà d'occhio.

Eliza, la mamma adottiva di Kara, va a trovare le figlie per il Ringraziamento. Kara e Alex scopriranno la verità sulla morte del padre. Leslie, conduttrice radiofonica della radio della Catco, viene declassata a cronista del traffico dopo una discussione con Cat. A causa di un incidente Leslie si trasforma in Livewire, pericolosa e assetata di vendetta. Winn sospira dietro Kara, Kara sospira dietro James, James è confuso.

Kara si rende conto che l'essersi rivelata al mondo non l'aiuta a sentirsi normale, si convince che lei non troverà mai una persona con cui avere un rapporto sentimentale come quello tra James e Lucy, e questo la fa arrabbiare, tanto da non riuscire a contenere la rabbia in pubblico e sul lavoro. Il padre di Lucy, il Generale Lane, è in città per testare l'androide "Red Tornado" e vuole che Supergirl combatta contro di lui, ma, dopo la prima sconfitta, il droide fugge e diventa una minaccia per National City. Supergirl riesce a canalizzare la sua rabbia e distrugge Red Tornado. Winn svela ad Alex che l'ultimo a vedere vivo suo padre è stato Hank. Hank si allontana dalla sala comando del DEO e i suoi occhi si illuminano di rosso...

Dopo il combattimento con Red Tornado Kara scopre di non avere più i superpoteri. Durante un terremoto cerca di aiutare James e Winn. L'alieno Jemm riesce a fuggire dalla sua cella al DEO e Hank lo affronta, e sconfigge, ma è costretto a rivelare la sua vera identità ad Alex: si chiama J'onn J'onzz ed è un mutaforma che in passato è stato aiutato dal padre della ragazza quando il vero Hank Henshaw lo voleva uccidere. Riconoscente, aveva promesso a se stesso che avrebbe vegliato su sua figlia. Kara è aggredita da Astra e due suoi scagnozzi.

60' - STATI UNITI D'AMERICA 2015, Avventura - Dirk Armstrong, Presidente del Consiglio di Amministrazione della CatCo, fa hackerare Cat Grant con lo scopo di screditarla per poi lanciare una scalata ostile. Kara, James e Winn aiutano Cat a risolvere la situazione. Nel frattempo, Kara deve affrontare Astra e i suoi alleati.

60' - STATI UNITI D'AMERICA 2015, Avventura - Dopo un violento scontro alla Lord Technologies, Non riesce a prendere prigioniero Hank e a condurlo in un luogo che neanche Supergirl riesce a scoprire. L'intenzione apparente di Non e' quella di usare Hank come pedina di scambio per la liberazione di Astra. Mancando Hank, il Deo viene affidato al comando del generale Lee che non ha alcuna intenzione di cedere al ricatto e assecondare la richiesta di scambio, ma Alex e Kara non sono d'accordo e si muovono di loro iniziativa.

60' - STATI UNITI D'AMERICA 2015, Avventura - Alex cerca di convincere J'onn a usare con maggior frequenza i suoi poteri, ma il marziano sembra non averne alcuna intenzione. Winn apprende dalla televisione che suo padre, Winslow Schott, conosciuto anche come "il giocattolaio", e' evaso di prigione... Questo gli fa capire che presto potrebbe mettersi in contatto con lui. Anche l'FBI e' convinta che Schott cerchera' di comunicare con il figlio e organizza una trappola per il criminale.

Adam, il figlio segreto di Cat, è in città per riavvicinarsi a sua madre, attirato da una lettera che in realtà ha scritto Kara. Un Marziano Bianco è venuto in cerca di Hank per ucciderlo, così da estinguere definitivamente la sua razza...

La ragazza che Maxwell Lord custodiva gelosamente nel suo laboratorio si rivela essere una copia speculare di Supergirl. Lo scopo principale della ragazza, che Cat battezza Bizzarro, è quello di uccidere la sua controparte... ma, essendo identica quasi in tutto a Kara, Bizzarro ne percepisce la profonda umanità e inizia a farsi degli scrupoli. Alex intanto arriva ai ferri corti con Maxwell Lord e, a costo di mettere a rischio la sua copertura e quella di tutta l'organizzazione, lo porta al DEO per imprigionarlo una volta per tutte.

James e Winn, assieme ad Alex, devono trovare il modo di salvare la vita a Kara: un alieno parassita le si è attaccato e l'ha intrappolata in un mondo immaginario in cui la sua famiglia è sana e salva e Krypton non è stato distrutto. Alex, Hank e il DEO devono respingere un attacco kryptoniano senza l'aiuto di Kara.

Alla CatCo, Cat ha assunto un'altra assistente per affiancare Kara e farle capire che non si sarebbe dovuta assentare dal lavoro. Lucy scopre che James le ha mentito riguardo alla sua amicizia con Supergirl e James capisce che se vuole riconquistare la sua fiducia dovrà rivelarle l'identità dell'eroina.

In seguito ad un attacco informatico, i dati personali di migliaia di persone iscritte ad un sito di incontri vengono resi pubblici; l'autrice di questo attacco è Indigo. Kara, che ha deciso di non collaborare più con il DOE, cerca di fronteggiare la minaccia con l'aiuto di James e Winn ma Indigo si rivela piena di risorse e molto piu' pericolosa del previsto.

Supergirl subisce accidentalmente le radiazioni della Kryptonite Rossa inventata da Maxwell e cade in uno stato di alterazione cerebrale che fa emergere il suo lato oscuro: l'eroina amata da tutti diventa cattiva. Il DEO è costretto a darle la caccia per eliminarla, ma per fortuna Maxwell riesce ad inventare un antidoto che neutralizza gli effetti della Kryptonite Rossa.

Il colonnello Harper e Lucy arrivano al DEO per prendere in custodia ed interrogare Hank che ha rivelato la sua vera identità. L'intento principale dei due militari è quello di scoprire quante persone al DEO fossero complici di Martian Manhunter. Siobhan cerca di mettere nei guai Kara inviando a Cat Grant una mail ingiuriosa firmata "Kara Danvers".

Oltre ai problemi sentimentali con James e alla sfiducia dei cittadini di National City, Kara deve affrontare la collera di Siobhan, che si è trasformata in Silver Banshee, pericolosa supercriminale dotata di un urlo devastante e alleatasi con Livewire per portare a termine insieme la loro vendetta.

Myriad si è impadronita di National City e non ha il controllo della mente di tutti gli abitanti, compresi Winn e James. Alex e Hank sono in fuga e si fermano da Eliza. Supergirl, Cat e Maxwell sono gli unici immuni alle potentissime onde di Myriad e tocca a loro il compito di salvare la città.

Supergirl è costretta ad affrontare Alex mentre si trova sotto il controllo di Myriad. L'intervento di Eliza, che fa ricordare ad Alex chi è veramente, pone fine allo scontro che stava per rivelarsi fatale per Supergirl. L'unico modo per contrastare Myriad è ristabilire la speranza nel cuore della gente e trasmettendo un discorso alla popolazione da una vecchia stazione televisiva di Cat, le parole di Supergirl riescono a liberare i cittadini dal controllo dei kryptoniani.