Quando una nuova minaccia emerge su National City, Kara/Supergirl si unisce a suo cugino, Clark Kent/Superman, per fermarla. Kara è entusiasta di avere la sua famiglia in città, ma questo lascia che Alex si senta un po' abbandonato. Nel frattempo, Hank e Supergirl sono storditi dal contenitore che si è schiantato sulla Terra.

Kara viene ferita da un villain creato da CAdmus con la kryptonite e Superman da' la colpa a Hank visto che la kryptonite è stata rubata dalla DEO. Nel frattempo il primo giorno di lavoro di Kara come reporter non va come previsto perchè il suo capo è un tipo molto burbero. Alex e sua sorella hanno un chiarimento perchè la prima si sente messa in disparte dall'arrivo del cugino di Kara, Clark.

Supergirl e il DEO sono assegnati alla protezione dei Presidente in seguitgo a un attacco che prova delle tensioni in National City per i diritti degli alieni. Alex indaga sul caso insieme a Maggie Sawyer mentre Kara teme che Mon-El possa essere il responsabile della faccenda.

Kara e gli altri cercano di fermare un ring clandestino di lotta tra alieni; Kara capisce che Mon-El ha bisogno di una famiglia con cui imparare a vivere sulla Terra e si offre di ospitarlo a casa sua. Intanto J'onn vorrebbe instaurare un collegamento mentale con M'gann, ma si scopre che lei non è chi dice di essere...

Supergirl sta affrontando una banda di criminali in possesso di armi che possono ferire gli alieni. Kara si ritrova a lavorare con LEna Luthor per fermare i criminali. Intanto Alex scopre qualcosa su se' stessa e cerca di affrontare questa nuova realtà mentre James decide di voler combattere il crimine per conto proprio.

Alex parla con Kara dei suoi sentimenti per Maggie, ma inizialmente Kara reagisce male. In seguito si scopre che la sua reazione è dovuta a sensi di colpa nei confronti di Alex. Kara è furiosa con Mon-El perchè sta usando i suoi poteri per scopi personali e non per aiutare il prossimo, intanto Supergirl deve vedersela con un parassita alieno che si nutre di energia.

Lillian ricatta Kara richiedendo la sua presenza minacciando di fare del male a Mon-El. Una volta arrivata, Supergirl viene catturata dal vero Hank, che ora è dotato di poteri. Intanto in città c'è un nuovo vigilante che sta uccidendo i criminali che James ha catturata e che non sono stati condannati. Si scopre il motivo per cui Lillian vuole il sangue di Kara. Alex finalmente riesce ad accettare che tra lei e Maggie c'è solo amicizia.

Superman Cyborg sprigiona un virus in un bar uccidendo tutti gli alieni eccetto Mon-El che viene messo in quarantena al DEO. Eliza, che si trova in visita in città, capisce che il virus è kriptoniano mentre Kara scopre che Henshaw voleva impossessarsi di Medusa, un virus creato da Zor-El. Kara si rivolge a Lena Luthor per avere aiuto e le dice che Lillian è il leader di Cadmus ma Lena decide di non collaborare. Alex e Maggie si baciano per la prima volta e Kara riceve la visita di Barry e Cisco dalla dimensione parallela...

Note: Prima parte del mega-crossover della CW che comprende, in ordine cronologico, Supergirl, The Flash, Arrow e Legends of Tomorrow.

Mentre sono alla ricerca di una donna scomparsa, Supergirl e Mon-El finiscono su un altro pianeta - non molto ospitale - dove Roulette ha organizzato un traffico di schiavi. Per fortuna Alex e Winn riusciranno a salvarli.

Quando Livewire riesce, apparentemente, a scappare di prigione, Supergirl si mette a lavoro per rintracciarla e catturarla di nuovo.

Un marziano bianco di nome Armek arriva a National City intenzionato a catturare M'gann e riportarla sul loro pianeta per essere affrontare le accuse di tradimento.

Metallo libera Lillian dalla prigione e le prove indicano che Lena Luthor è responsabile di tutto, così Lena viene arrestata dalla polizia e tocca a Kara scoprire la verità.

E' la festa di San Valentino ed Alex è su di giri per il suo primo Valentino con Maggie, quest'ultima però non è molto entusiasta delle festività e questo le porta a litigare. Tuttavia Maggie decide di farsi perdonare organizzando una serata speciale per Alex. Intanto Kara ha dei problemi con una creatura magica che arriva sulla Terra e semina il caos quando lei non ricambia i suoi sentimenti.

Quando Jeremiah Danvers viene salvato da Cadmus, Ales e Kara sono felici di riaverlo finalmente con loro, ma Mon-El è sospettoso e non smette di chiedersi il perchè di questo tempestivo ritorno.

Per mandare all'aria l'ultimo piano di Cadmus, Kara e Alex si rendono conto di dover rompere le regole per raggiungere il loro obiettivo.

Supergirl è alle prese con un nuovo villain in città, la nuova ragazza di Winn, Lyra finisce per metterlo nei guai con la legge. Supergirl combatte contro il Music Meister.

Un gruppo di alieni prende di mira National city perchè intende raccogliere la taglia che pende sulla testa di Supergirl.

L'ex ragazzo di Lena, Jack Spheer, arriva in città per annunciare una scoperta eccezionale nel campo della nanotecnologia che potrebbe eliminare tutte le malattie.

Alex viene rapita e Supergirl e Maggie lavorano fianco a fianco per salvarla prima che sia troppo tardi.

National City viene attaccata dai Phorian, una razza aliena in genere pacifica che possiede abilità telecinetiche.

Supergirl è in preda ai dubbi e non sa se obbedire agli ordini presidenziali in merito alle azioni compiute da Rhea. Intanto Cat Grant fa ritorno a National City.

Supergirl sfida Rhea a una battaglia uno contro uno per salvare National City, ma dovrà fare i conti con la sua scorrettezza. Superman ritorna, ma finisce sotto l'effetto di una sostanza che lo metterà contro Kara e i due finiranno per scontrarsi. Alla fine Supergirl è costretta a prendere una decisione drastica che le costerà un caro prezzo.