Budapest, 2016. Cole et Ramse, qui sont à nouveau alliés, se font coincer par l'Armée des douze singes, mais ils réussissent à s'échapper. Ils se demandent comment l'organisation réussit sans cesse à les retrouver. En 2043, Cassie a survécu...

En tentant de détruire le virus, Cole modifie le futur et se retrouve coincé en 2016 avec Jennifer. Il semblerait qu'elle soit la clé qui lui permettrait de retourner dans son époque...

Malgré la tension grandissante entre eux, Cole et Cassie voyagent dans le temps à New Yok pendant le deuxième Guerre Mondiale pour traquer un membre dangereux des 12.

Jones se tourne vers Ramse pour obtenir de l'aide afin de ramener Cole et Cassie de 1994. Jones rend visite à la vieille Jennifer Goines pour explorer la réelle nature du temps.

Cole rencontre la Jennifer de 2044. Elle lui dit que si Jones et elles veulent trouver les autres primordiaux, ils devront se faire aider par la Jennifer de 2016, qui a plus de visions qu’elle. Elle lui dit aussi que c’est Cassie qui devra faire le voyage...

Le duo que forment Cole et Ramse est mis à rude épreuve lorsqu'ils sont fragmentés à New Nork dans les années soixante-dix pour empêcher les Douze Singes d'assassiner un vétéran du Vietnam psychologiquement instable et qui serait en lien avec le Témoin...

Alors que Cole se retrouve face à face avec le Témoin, le fantôme derrière l'Armée des Douze Singes, les hallucinations de Cassie deviennent de plus en plus angoissantes. Un malheur ne venant jamais seul, la machine à fragmentation devient incontrôlable...

Jones envoie Cassie à Spearhead en 2020, au moment où elle a perdu sa fille. Elle lui demande de la tuer, pour l'empêcher de créer la machine à voyager dans le temps. Mais une fois sur place, Cassie se retrouve prise au piège d'une boucle temporelle.

Jennifer décide de prendre ses responsabilités et de créer les Hyènes, une unité d'individus violents et excentriques, pour anéantir l'armée des 12 Singes. Avec l'aide de Cole ils élaborent un plan pour pour remettre la main sur le virus...

James Cole poursuit ses voyages dans le temps pour empêcher la diffusion du virus qui doit tuer la quasi-totalité de l'humanité. Les informations dont il dispose désormais l'amènent à se rendre dans les années 40, sur la piste de l'Armée des 12 Singes. Il a la surprise d'être rejoint par Cassandra Railly, qu'il avait sauvée en l'envoyant en 2043.

Le complexe est sur le point d'être détruit. Cole et Jones se retrouvent au beau milieu d'une révolte. Après une violente confrontation qui aboutit à une mort inattendue, Cole retourne en 1957 pour essayer une dernière fois de sauver l'humanité. Pendant ce temps, le reste du groupe se lance en pleine apocalypse pour trouver Titan, le repère du Témoin...

Cole et Railly tentent de changer le passé tandis que Ramsey, Jennifer et Deacon luttent pour survivre à l'apocalypse et trouver le Témoin...