Alors que l'USS Nathan James est pris d'assaut par des hommes armés d'Avocet, et ses marins faits prisonniers, Chandler, avec l'aide de son équipe à terre, réussit à retrouver et sauver ses enfants. Pendant que l'un tente activement de mettre la main sur la souche originelle du vaccin, l'autre met tout en œuvre pour arrêter ce carnage. C'est ainsi que Chandler fait la rencontre des Seigneurs de Guerre qui luttent pour la même cause. Ils s'unissent alors pour vaincre Amy Granderson. Au même moment, le Docteur Scott, toujours prisonnière d'Avocet, tente de venir en aide aux survivants...

À la centrale électrique, Chandler, son équipe et les Seigneurs de Guerre sont prêts à couper le courant et prendre d'assaut Avocet afin de mettre hors d'état de nuire Granderson et mettre fin au carnage. Le docteur Scott et Tex en profitent alors pour délivrer Kara et la sauve in extremis.

Au même moment, à bord de l'USS Nathan James, la rébellion se met en place et l'équipage reprend le navire en main...

À Baltimore, le docteur Scott recrée des milliers de doses de vaccins. Suite à un message crypté du Secrétaire de la Marine, Chandler et elle décident d'aller jusqu'à Norfolk afin de trouver des ressources nécessaires qui permettront à des laboratoires du monde entier, restés protégés et en état, de produire des vaccins. Sur place, certains membres d'équipage tentent de retrouver leur famille.

À Port St. Lucie, le porteur sain du virus rencontre un groupe de survivants qui pensent être des élus... 

Le Nathan James part à la recherche d'un navire-hôpital qui croise à proximité et à bord duquel se trouvent médecins, matériel et des pirates.

Le Nathan James traque le sous-marin des pirates qui ont pris d'assaut le Solace. Une furieuse bataille navale s'engage quand il le retrouve.

Chandler poursuit une nouvelle menace dans le nord de la Floride.

Pendant ce temps, Rachel tombe sur une formule secrète que son mentor, le docteur Hunter, a perfectionnée.

Dans le camp où tous les immunisés se regroupent, Chandler et ses hommes tentent de ne se pas faire repérer. Green découvre que Niels collabore avec Sean et son frère.

Pendant ce temps, sur le Nathan James, Rachel expérimente le vaccin en poudre sur des souris. Aidé de Ravit et Burk, Chandler sauve le nouveau président des États-Unis d'une fausse alerte à la bombe et parvient à se faire engager en tant que garde du corps.

En tentant toujours de reconstituer la formule perdue du docteur Hunter, Rachel est aux prises avec le fait que Niels, son ennemi juré, est maintenant à bord du Nathan James, tandis que Chandler travaille pour gagner la confiance de Michener et le convaincre que les vrais ennemis sont les Ramsey.

Une fois remis de ses blessures, Niels demande à parler au docteur Scott. Elle refuse tout d'abord, puis accepte car elle a besoin de son aide et de ses connaissances. Elle recherche une solution pour vaporiser le vaccin et a besoin de la séquence de stabilisation du virus.

Au même moment, Chandler et son équipe se rendent sur la terre ferme et croisent une bande d'adolescents armés. Ils apprennent alors que les immunisés ont mis une prime sur leur tête.

À bord de l'USS Nathan Jame, une enquête est ouverte sur la mort suspecte de Niels et une autre afin de savoir à quoi servent les téléphones retrouvés sur les immunisés, puisque les réseaux de communication sont hors-service.

Pendant ce temps, le navire continue de faire route vers la Nouvelle-Orléans. Le docteur Scott poursuit ses tests pour élaborer un remède contagieux.

Suite à l'attaque subie par les navires sur les côtes de la Nouvelle-Orléans, l'équipe Cobra se rend sur place afin d'aider au mieux la population et les blessés.

Pendant ce temps, l'équipage du Nathan James tente de comprendre comment Sean émet ses messages de propagande contre la Navy et d'où. Bien décidé à ne pas laisser les Américains se faire manipuler, le Président enregistre un message divulguant toute la vérité...

Après l'assaut vécu sur la plateforme pétrolière, Chandler est plus décidé que jamais à en finir avec les frères Ramsey. Afin de retrouver et couler le sous-marin, il ordonne qu'un sonar de fortune soit reconstitué et Valerie réussit à se reconnecter au réseau Valkyrie. Suite à cela, avec son équipe, il élabore un plan.

Au même moment, le Président, le docteur Scott, les enfants-soldats et le vaccin sont débarqués pour leur sécurité...

L'USS Nathan James transmet en boucle à la population américaine un message du Président divulguant toute la vérité sur la situation et les invitant à se réunir dans certaines villes où le navire accostera prochainement afin de recevoir le vaccin. Le docteur Scott fait de chaque membre à bord un vecteur de transmission du remède.

Au même moment, la Navy est toujours à la recherche de Kevin McDowell, un des premiers lieutenants de Ramsey, en fuite...

Dans une allocution diffusée depuis le palais de justice de St. Louis, le président Jeffrey Michener annonce que le plan de reconstruction se poursuit. Peu après, il est informé de rumeurs concernant une mutation du virus, ce qui pourrait annoncer une nouvelle pandémie. Il charge Chandler de se rendre en Asie pour en savoir davantage.

Tom Chandler doit retrouver son ancien équipage et enquêter sur un dangereux nouvel ennemi.

Une course contre la montre s'engage entre Chandler et l'équipage pour trouver des réponses. Slattery commence à démêler la vérité sur sa situation.

Chandler doit affronter son nouvel ennemi. Slattery en apprend plus sur la mutation du virus alors que la situation se détériore, la pression commence à monter sur le président Michener.

Alors que la position de Chandler se détériore, sa mission devient de plus en plus compliquée. Le Président Michener fait face à la pression des dirigeants de la région.

La mission de Chandler est sur le point de se conclure, lorsqu'il prépare la dernière partie de son plan.

Le président Michener s'interroge sur le destin de sa présidence.

Le Nathan James doit échapper à une écrasante menace. Une révélation à Saint-Louis met le président Michener dans une terrible position.

L'Amérique fait face à la tragédie tandis que Chandler enquête sur la possible mutation du virus.

Chandler fait une avancée qui pourrait lui permettre de répondre aux questions sur la menace. Kara fait, quant à elle, des recherches à la Maison Blanche.

Chandler se retrouve dans une situation délicate et doit prendre une décision difficile lorsqu'un ordre arrive directement de la Maison Blanche.

Chandler fait face à son puissant ennemi dans un affrontement final. Kara rejoint quelqu'un qui peut l'aider dans sa mission.

Chandler retourne en Amérique pour trouver ce qu'il s'est réellement passé.

Le combat pour l'Amérique arrive à son terme. Chandler se retrouve face à un challenge qui pourrait bien changer sa vie pour toujours.

La population mondiale étant désormais immunisée contre la grippe rouge, le virus a muté et s'attaque maintenant aux plantes. Toutes les cultures sont peu à peu touchées, ce qui entraîne famines et affrontements partout dans le monde. Cooper, Fletcher et leur équipe sont à la recherche d'une graine de palmier primitif qui serait immunisé contre le virus. Mais au moment d'une transaction qui leur aurait permis de récupérer ces graines, ils se font attaquer...

Alors que la famine s'étend, le Nathan James se dirige vers le Maroc pour récupérer les graines quand il est pris dans un filet de pêche au niveau de colonnes d'Hercules. Pendant ce temps, Chandler découvre l'organisation de Giorgio et fait la connaissance de sa soeur Lucia. Remportant un combat contre un challenger, il se voit affublé du surnom d'Hercule...

L'équipage se rend à Oran pour enquêter sur la famille de Mahmoud, mais Omar est arrivé avant lui. De son côté, Tom Chandler travaille désormais pour Giorgio et enquête pour lui-même sur un certain nombre d'agissements qu'il trouve étranges. Chandler et son ancien équipage se retrouvent en Sardaigne dans de drôles de circonstances : un combat à mains nues dans une arène...

Slattery est en fuite avec les graines, tandis que la ville est fouillée par les hommes de Giorgio qui désire les récupérer. Il réussi à envoyer des signaux au Nathan James. Chandler mène les recherches et le retrouve mais l'extraction est compliquée, puisque Lucia, à bord du navire grec, menace de détruire leur hélicoptère. Chandler revient pour la première fois sur le Nathan James...

Slattery récupère doucement tandis que l'équipage se pose des questions sur le retour de Tom Chandler. L'objectif principal est de ramener les graines aux Etats-Unis. Mais Vellek et ses navires grecs posent un problème. Le Nathan James reçoit un appel de détresse d'un chalutier rempli de personnes affamées. Parmi les réfugiés, Fletcher reconnaît Harry, travaillant comme lui pour le Royaume Uni. Celui-ci lui annonce que leur collaboration avec les Etats-Unis prend fin et que l’Angleterre fait désormais cavalier seul. Meylan et Chandler sont en désaccord sur la marche à suivre...

Vellek a tendu un piège au Nathan James et plusieurs navires le forcent à se diriger vers l'île d'Astéris où une embuscade semble avoir été prévue. Sentant le piège se refermer, Chandler décide de s'engouffrer dans une tempête afin d'échapper aux navires grecs. De son côté, Fletcher tente de s'emparer des graines afin de les remettre à Giorgio...

Afin de retrouver les graines volées par Fletcher, Chandler propose d'aller chez Giorgio pour trouver des indices qui leur permettraient de découvrir où est situé le labo de Vellek. De son côté, Vellek commence à chercher un remède contre la Rouille grâce aux graines apportées par Fletcher, mais l'amiral Demetrius ne voit pas cette alliance d'un bon oeil...

Après avoir découvert que le labo de Vellek est sur un navire, l'équipage du Nathan James essaie de le localiser. Une équipe se rend sur l'île de Kléos, afin de pirater un signal satellite pour pouvoir remonter jusqu'au labo. Pendant ce temps, Fletcher commence à avoir des doutes sur les intentions de Vellek...

Le Nathan James est toujours à la recherche de Vellek et des graines. Décidés à en finir une bonne fois pour toutes, américains et grecs se préparent à l'affrontement. Tandis que chacun élabore sa stratégie, Vellek est furieux de ce contretemps. Mais quand il se retrouve à court de Nostos, il n'a plus que son obsession en tête : arriver à Malte le plus vite possible...

Privé de flotte, Vellek cherche à rejoindre Malte pour obtenir des avions et disperser son produit aux quatre coins du monde. Slattery charge Green et Burk de les détruire avant qu'ils ne partent, mais sur place, la situation dégénère. Lucia cherche toujours à éliminer le Nathan James. Heureusement, Chandler et Sasha réussissent à l'aborder et à mettre son système d'armement hors d'usage. Les deux équipages s'affrontent alors d'homme à homme...