バリーがスピードフォースに消えた後、アイリス、キッド･フラッシュ、ジョー、バイブが、彼の代わりにセントラル･シティを守っていた。しかし、サムライ姿の強敵が現れ、フラッシュを連れて来なければ街を破壊すると告げる。シスコはバリーをスピードフォースから連れ戻すという危険な賭けに出る。しかしスピードフォースから戻ったバリーは、以前のバリーではなかった。

最新テクノロジーを操るメタヒューマンに立ち向かうのに忙しいバリーは、私生活でも困難に直面していた。スピードフォースに消え、６か月間アイリスと離れていた間のつけが回ってきたためだ。何でも勝手に決めてしまうバリーに業を煮やし、アイリスは彼を連れてカウンセリングに行く。一方、シスコは暗号の解読に手間取り、ジプシーとのデートをキャンセルしなければならなくなる。

バリーは銀行強盗の現場に駆け付ける。しかし犯人のベッキーを追いかけようとした瞬間、大量のビー玉に足を滑らせて転倒し、取り逃がしてしまう。ベッキーがツキまくる一方で、彼女の周囲の人間はなぜか不運に見舞われる。バリーたちは、バリーがスピードフォースから出た瞬間、たまたま通りかかったバスにベッキーが乗車しており、ダークマターを浴びていたことを突き止める。

バリーたちは、ダークマターを浴びたバスの乗客たちを捜し始める。すると死亡した運転手の持っていたバス代の借用書から、バリーの宿敵であるラルフ･ディブニーが浮上する。ディブニーは元警官で、彼が刑事をやめるきっかけを作ったのがバリーだった。同じ頃、ジプシーの父親ブリーチャーが現れ、シスコは24時間狙われることになる。

結婚式の前夜、バリーとアイリスはそれぞれ同性の友人たちと共に独身最後の夜を過ごす。バリーはシスコの仕切りで品行方正に過ごすはずが、現れたディブニーにストリップクラブへ連れていかれ大騒動に。一方、フェリシティが合流したアイリスたちも上品に過ごすはずだったが、ケイトリンがキラーフロストに変わってしまう。

ディブニーの記憶から、メタヒューマンとなったネイティブ・アメリカンのチャイタンの存在を突き止めるバリーたち。彼女は石像や人形に命を吹き込める力を持っていた。ディブニーの協力でバリーが無事にチャイタンを捕らえる一方、ウェルズは別のアースから自分のドッペルゲンガーたちを呼び、デヴォー捜しを手伝わせることにする。

デヴォーの家を訪れたバリーは夫婦が怪しいと感じるが、ケイトリンたちが集めたデータではデヴォーがシロだと裏付けるものばかりだった。チームはデヴォーの潔白を信じ始めるが、バリーは何とか証拠を手に入れようとデヴォーの自宅に不法侵入する。デヴォーとの直接対決を決意したバリーに、デヴォーはフラッシュの正体を知っていること、自分がメタヒューマンであることを認める。

結婚して初めてのクリスマスを迎えるバリーとアイリス。そんな中、ケイトリンがアミュネットに、バリーはデヴォーにさらわれてしまう。しかし、人手やシステムの問題から、チームはどちらか１人を優先的に捜さなければならない。アイリスは、悩みつつもチームのリーダーとして、ケイトリンを先に捜すという決断を下す。バリーはどうにか戦いの末、脱出するが、デヴォーの生死は分からない状態に…。

デヴォーの罠にはめられたバリーは、デヴォー殺害の容疑者として裁判にかけられることになる。弁護を引き受けたセシルは、不利な状況を打破するためにフラッシュは自分だと公表するようバリーに助言するが、バリーは周囲に危険が及ぶことを懸念して公表しない意志を貫く。同じ頃、街に放射線を放つメタヒューマンが出現したと知ったバリーは、不利になるのを承知で法廷をあとにする。

バリーがいない街の平和を守ろうと張り切るディブニー。脱獄したアクセルが再び街を襲い始めたため、いつもの調子でアクセルにも挑んでいく。しかし初めてケガを負い、自分が無敵ではないと痛感して、刑務所のバリーのもとを訪れる。一方、バリーは刑務所の中で、かつて父親が救ったビッグ・サーとの友情を深めていた。

バリーはビッグ・サーが無実の罪で有罪になったと知り、ウェルズたちに真犯人を見つけるように依頼する。ウェルズたちは容疑者としてランディンという男の自宅を訪ねるが、ランディンの放った光線でシスコとディブニーが小型化してしまう。同じ頃、妊娠が引き金になったのか、セシルは突然人の考えが読めるようになってしまう。逆にジョーは元気を失っていく。

アミュネットと手を組み、ウルフがメタヒューマンたちで商売していることを知ったバリーは、同じくウルフに捕らえられたメタヒューマンのベッキー、チャイタン、ディーコン、ランディンと共に脱獄を図る。一方、バリーの面会に行った際にセシルはウルフの心を読んでその魂胆を見抜き、アイリスたちはバリーを救うために奔走する。

デヴォーの狙いがバスの乗客だと気づいたバリーは、バスに乗っていたミュージシャンのイジーのもとへ向かう。そこへベッキーの姿のデヴォーが現れるが、イジーはそのデヴォーにさえ痛手を与えることのできる力を持っていた。バリーはイジーの猛特訓を始めるが、訓練に嫌気がさしたイジーはラボを出て行ってしまう。そんなイジーに、ディブニーは想いを寄せ始めていた。

核爆弾の輸送車がテロリスト集団に襲われる。フラッシュになったバリーが現場に駆け付けるが、タッチの差で起動装置を押されてしまう。バリーは超高速で動くことで爆発の瞬間を長引かせ、さらに、ウェルズと話し合うために来ていたジェシーとアース３のジェイの加勢を得て、必死で爆発を食い止めようとする。

メタヒューマンの力を奪い第三者に移せる能力のあるバスのメタヒューマン、マシューが現れる。マシューと戦ったバリーも、彼に触れられたとたんにスピードを失い、その力がアイリスに移されてしまう。力を失ったバリーは複雑な思いを抱えるが、フラッシュに変身して現場に向かうアイリスを、チームリーダーとして支えなければならなかった。

残る２人のバスのメタヒューマンの捜索とデヴォー対策に追われるバリーたちだったが、ディブニーはふざけてばかりいる。バスのメタヒューマンの1人、ジャネットを見つけたバリーは、彼女の保護に向かうが、ディブニーと呼吸が合わず取り逃がしてしまう。怒ったバリーはディブニーにラボでの待機を命じる。一方、戻ってきたブリーチャーがシスコに頼みごとをする。

最後のバスのメタヒューマンであるエドウィンの捜索を開始したバリーたち。消息がつかめなかったのは、エドウィンの力がポケット･ディメンションでの移動であるためだった。さらに彼の力でデヴォーの隠れ家へつながるポケット･ディメンションを作れることがわかった。ディブニーはエドウィンの助けを借りてデヴォーを殺そうとするが、バリーは断固反対する。

デヴォーが研究室にいるメタヒューマンを狙っていることをつかんだバリーは、そのメタヒューマンの安全な場所への移動を計画する。途中で核爆発が起きないよう、コールドガンを持つアースＸのレオＸに協力を仰ぐ。しかし、レオＸを連れてくる際に、同じ裂け目からサイレンＸもアース1に来てしまう。一方、シスコはウェルズに疑いを持ち始める。

バリーとチーム・フラッシュはジプシーと手を組み、デヴォーの計画を阻止しようとする。一方、シスコとジプシーは２人の関係について率直に話し合う。

完成が迫っていたデヴォーの光の計画の衛星を阻止するために、チーム・フラッシュはアミュネットに協力を仰ぐことにする。同じ頃、ウェルズは知能が消滅しつつあることで“ウェルズ評議会”から追い出されるが、新たにシスコはウェルズを“ハリソン評議会”に招集するのだった。

デヴォーが光の計画の衛星を完成させるためにＡ.Ｒ.Ｇ.Ｕ.Ｓ（アーガス）の施設を襲う。デヴォーを止めるには、バリーがシスコとケイトリンを連れて施設に入るしか方法はない。しかしディブニーの死をひきずっていて、これ以上仲間の命を危険にさらしたくはないバリーは、１人でデヴォーに立ち向かおうとする。

フォース･シーズンのフィナーレ。デヴォーとの最終決戦のさなか、チーム・フラッシュの前に驚くべき援軍が現れる。