Дом черепашек оказался уничтожен Ирмой, которая на самом деле оказалась Крэнгом. Мутаген был доработан Крэнгами. Черепашки, Эйприл и Кейси должны выжить в Нью-Йорке в самый пик вторжения. Лео идёт лицом к лицу с армией Шреддера, в то время как Кожеголовый и Сплинтер сражаются со Шреддером самим.

Для последней попытки мести Сплинтеру и его сыновьям, Шреддер объединяется с Крэнгами и последние начинают вторжение. Крэнги устраивают атаку на Нью-Йорк, а Донни и Лео спорят о способах остановить вторжение.

После получения сообщения от Кожеголового из Измерения X, Майки проходит через портал, чтобы спасти его. Вслед за ним отправляются его братья.

Пурпурные Драконы освобождают злой дух Хо Чана из династии Шан. Он похищает Эйприл и её одноклассницу Ирму, и планирует высосать из них жизненные силы. Донни и Кейси должны объединиться, чтобы спасти Эйприл и Ирму, а также Лео, Рафа и Майки, которых контролирует призрак.

Лео идёт на спасение Караи, несмотря на предупреждения Сплинтера. После того как миссия прошла успешно, Караи решает вернуться и разобраться со Шреддером за то, что он убил её мать и столько времени лгал ей, но вещи принимают неожиданный оборот. Караи случайно падает в чан с мутагеном, который мутирует её в змее-подобное создание, которое лишает её рассудка.

Когда Рафаэль меняется мозгами с Крэнгом с помощью их нового оружия, он должен найти способ вернуться в своё тело перед тем как «План 10» начнёт своё действие.

Лео пытается уговорить братьев пойти на миссию по спасению Караи. В это время Антон Зэк, нанятый Иваном Стеранко, крадёт шлем Шреддера, «Куро Кабуто». Позже черепашки получают Куро Кабуто и решают использовать его в качестве обмена на Караи.

Тигриный Коготь возвращается и собирается с помощью Караи выяснить, где находится логово черепашек и отомстить им. Их план проваливается, когда Караи узнаёт правду о том, что она на самом деле давно потерянная дочь Сплинтера Мива. Она отворачивается от Шреддера и Фут Клана. К несчастью для Караи, Шреддер ловит её и запирает в камере.

Когда ожившая пицца начинает зомбировать людей, в том числе Эйприл, Сплинтера, Лео, Рафа и Донни, Майки должен найти способ как остановить их лидера, пиццу-пепперони с грибами по имени Пиццеликий.

Между Рафом и Кейси возникает проблема из-за того, что Кейси не способен сражаться с более серьёзными мутантами. Всё становится ещё хуже, когда Кейси и Раф знакомятся с новым другом Слэша Нейтритоном.

Донни наконец заканчивает ретро-мутаген, который должен превратить Кирби обратно в человека. Бакстер Стокман мутирует в муху из-за того, что провалил попытки создать идеальную армию мутантов для Шреддера. Узнав о ретро-мутагене, Бакстер берёт Эйприл в заложники и обещает освободить её взамен на мутаген.

Черепашки пытаются расслабиться, играя в ролевую игру, которая называется «Лабиринты и мутанты», но игра становится реальностью, когда мутировавший домашний воробей посылает черепашек в игру, где им предстоит пройти через лабиринт, победить дракона и спасти принцессу Эйприл.

Когда Шреддер возвращается из Японии с новым союзником, мутировавшим Бенгальским тигром по имени Тигриный Коготь, Лео нуждается в помощи Сплинтера. В это же время, Донни должен отложить в сторону недоброе отношение к Кейси и выяснить, что вызывает частые землетрясения в Нью-Йорке.

Когда Шреддер возвращается из Японии с новым союзником, мутировавшим Бенгальским тигром по имени Тигриный Коготь, Лео нуждается в помощи Сплинтера. В это же время, Донни должен отложить в сторону недоброе отношение к Кейси и выяснить, что вызывает частые землетрясения в Нью-Йорке.

Когда Крысиный Король возвращается, Сплинтер должен преодолеть его страх перед ним, чтобы победить. Микеланджело приносит в логово кошку, которая позже ест мороженое, смешанное с мутагеном, и мутирует в кошку-мороженое.

Донни модернизирует Металлическую Голову, добавляя ему новые возможности в программу, вследствие чего черепашки начинают волноваться насчёт него. В это же время, черепашки должны противостоять Крэнгам, которые похищают мутантов, чтобы потом контролировать их.

После того как мутировавшие грибы распространяются по канализации, их поры заставляют черепашек, Эйприл и Кейси испытывать их самые худшие страхи. Леонардо должен преодолеть свой самый худший страх — потерять команду — и победить главного гриба.

Эйприл чувствует себя отдалённой от команды и решает пойти с черепашками на миссию по исследованию заново построенного ИТКИ. Во время миссии, Эйприл узнаёт больше о своём прошлом от таинственного человека.

Кейси Джонс обещает своему городу Нью-Йорку защищать его от нападений ниндзя и мутантов. В итоге Кейси встречает Рафаэля (который был в плохом настроении) и так как Рафаэль и ниндзя и мутант, Кейси видит в нём угрозу. Кейси преследует Рафа до логова и обнаруживает там Сплинтера, остальных черепашек, а также его подругу Эйприл. Не подозревая об этом, Кейси привёл за собой фут-ботов в логово черепашек. Кейси и Раф должны примириться, пока местонахождение логова не узнал враг.

После того как домашняя черепашка Рафаэля Спайк пьёт мутаген, он мутирует в громадную черепаху-мутанта и меняет себе имя на «Слэш». Он предлагает Рафу сформировать новую команду и бороться бок о бок и Раф соглашается. На самом деле, настоящие мотивы Слэша — это уничтожение Лео, Донни и Майки.

Крэнги и Караи продолжают их охоту за Эйприл. После того как Эйприл навлекла много бед на своих друзей, она должна преодолеть свою злость к черепашкам и вернуться в команду.

Микеланджело играет с образцами ретро-мутагена и это приводит к появлению опасных прыщей, которые выходят из под контроля. Черепашки отправляются к обломкам ИТКИ, чтобы найти молекулярную центрифугу, чтобы создать антидот для Майки, но встречают там Бакстера Стокмана. Без центрифуги не будет антидота и Майки будет обречён. Он делает всё, чтобы найти центрифугу и это приводит к схватке с Острозубом, который мутирует в мутанта-оборотня, супер-мутанта "Рахзара".

Донни начинает сильно ревновать Эйприл к ученику школы, Кейси Джонсу, и он рассказывает все свои печали Тимати. Мутировавший Пульверизатор поглощает экспериментальный мутаген, что приводит к тому, что у него формируются ноги и руки и он становится «Мутагеноидом», затем сбегает, чтобы найти Эйприл.

Шреддер уезжает в Японию, чтобы собрать новую армию и оставляет Караи за главную. У Леонардо серьёзные проблемы с братьями насчёт его лидерства, но когда Караи берёт его в плен, остальные должны найти способ спасти Леонардо и понять как победить фут-клановцев.

Во время поиска канистр с мутагеном, черепашки обнаруживают белку, которая залезла в глотку бездомного человека. После того, как черепашки приносят его домой и исследуют, они узнают шокирующую правду о том, что белки размножаются в желудках, а затем сбегают.

Миссия черепашек по остановке доставки мутагена Крэнгов к Шреддеру заканчивается тем, что канистры с мутагеном разбрасываются по всему городу. Одна из них попадает в Кирби О'Нила, мутируя его в вампировую летучую мышь. Расстроенная в своих друзьях, Эйприл уходит из команды черепашек.