Миссия черепашек по остановке доставки мутагена Крэнгов к Шреддеру заканчивается тем, что канистры с мутагеном разбрасываются по всему городу. Одна из них попадает в Кирби О'Нила, мутируя его в вампировую летучую мышь. Расстроенная в своих друзьях, Эйприл уходит из команды черепашек.

Во время поиска канистр с мутагеном, черепашки обнаруживают белку, которая залезла в глотку бездомного человека. После того, как черепашки приносят его домой и исследуют, они узнают шокирующую правду о том, что белки размножаются в желудках, а затем сбегают.

Шреддер уезжает в Японию, чтобы собрать новую армию и оставляет Караи за главную. У Леонардо серьёзные проблемы с братьями насчёт его лидерства, но когда Караи берёт его в плен, остальные должны найти способ спасти Леонардо и понять как победить фут-клановцев.

Донни начинает сильно ревновать Эйприл к ученику школы, Кейси Джонсу, и он рассказывает все свои печали Тимати. Мутировавший Пульверизатор поглощает экспериментальный мутаген, что приводит к тому, что у него формируются ноги и руки и он становится «Мутагеноидом», затем сбегает, чтобы найти Эйприл.

Микеланджело играет с образцами ретро-мутагена и это приводит к появлению опасных прыщей, которые выходят из под контроля. Черепашки отправляются к обломкам ИТКИ, чтобы найти молекулярную центрифугу, чтобы создать антидот для Майки, но встречают там Бакстера Стокмана. Без центрифуги не будет антидота и Майки будет обречён. Он делает всё, чтобы найти центрифугу и это приводит к схватке с Острозубом, который мутирует в мутанта-оборотня, супер-мутанта "Рахзара".

Крэнги и Караи продолжают их охоту за Эйприл. После того как Эйприл навлекла много бед на своих друзей, она должна преодолеть свою злость к черепашкам и вернуться в команду.

После того как домашняя черепашка Рафаэля Спайк пьёт мутаген, он мутирует в громадную черепаху-мутанта и меняет себе имя на «Слэш». Он предлагает Рафу сформировать новую команду и бороться бок о бок и Раф соглашается. На самом деле, настоящие мотивы Слэша — это уничтожение Лео, Донни и Майки.

Кейси Джонс обещает своему городу Нью-Йорку защищать его от нападений ниндзя и мутантов. В итоге Кейси встречает Рафаэля (который был в плохом настроении) и так как Рафаэль и ниндзя и мутант, Кейси видит в нём угрозу. Кейси преследует Рафа до логова и обнаруживает там Сплинтера, остальных черепашек, а также его подругу Эйприл. Не подозревая об этом, Кейси привёл за собой фут-ботов в логово черепашек. Кейси и Раф должны примириться, пока местонахождение логова не узнал враг.

Эйприл чувствует себя отдалённой от команды и решает пойти с черепашками на миссию по исследованию заново построенного ИТКИ. Во время миссии, Эйприл узнаёт больше о своём прошлом от таинственного человека.

После того как мутировавшие грибы распространяются по канализации, их поры заставляют черепашек, Эйприл и Кейси испытывать их самые худшие страхи. Леонардо должен преодолеть свой самый худший страх — потерять команду — и победить главного гриба.

Донни модернизирует Металлическую Голову, добавляя ему новые возможности в программу, вследствие чего черепашки начинают волноваться насчёт него. В это же время, черепашки должны противостоять Крэнгам, которые похищают мутантов, чтобы потом контролировать их.

Когда Шреддер возвращается из Японии с новым союзником, мутировавшим Бенгальским тигром по имени Тигриный Коготь, Лео нуждается в помощи Сплинтера. В это же время, Донни должен отложить в сторону недоброе отношение к Кейси и выяснить, что вызывает частые землетрясения в Нью-Йорке.

Когда Шреддер возвращается из Японии с новым союзником, мутировавшим Бенгальским тигром по имени Тигриный Коготь, Лео нуждается в помощи Сплинтера. В это же время, Донни должен отложить в сторону недоброе отношение к Кейси и выяснить, что вызывает частые землетрясения в Нью-Йорке.

Черепашки пытаются расслабиться, играя в ролевую игру, которая называется «Лабиринты и мутанты», но игра становится реальностью, когда мутировавший домашний воробей посылает черепашек в игру, где им предстоит пройти через лабиринт, победить дракона и спасти принцессу Эйприл.

Донни наконец заканчивает ретро-мутаген, который должен превратить Кирби обратно в человека. Бакстер Стокман мутирует в муху из-за того, что провалил попытки создать идеальную армию мутантов для Шреддера. Узнав о ретро-мутагене, Бакстер берёт Эйприл в заложники и обещает освободить её взамен на мутаген.

Между Рафом и Кейси возникает проблема из-за того, что Кейси не способен сражаться с более серьёзными мутантами. Всё становится ещё хуже, когда Кейси и Раф знакомятся с новым другом Слэша Нейтритоном.

Когда ожившая пицца начинает зомбировать людей, в том числе Эйприл, Сплинтера, Лео, Рафа и Донни, Майки должен найти способ как остановить их лидера, пиццу-пепперони с грибами по имени Пиццеликий.

Тигриный Коготь возвращается и собирается с помощью Караи выяснить, где находится логово черепашек и отомстить им. Их план проваливается, когда Караи узнаёт правду о том, что она на самом деле давно потерянная дочь Сплинтера Мива. Она отворачивается от Шреддера и Фут Клана. К несчастью для Караи, Шреддер ловит её и запирает в камере.

Лео пытается уговорить братьев пойти на миссию по спасению Караи. В это время Антон Зэк, нанятый Иваном Стеранко, крадёт шлем Шреддера, «Куро Кабуто». Позже черепашки получают Куро Кабуто и решают использовать его в качестве обмена на Караи.

Когда Рафаэль меняется мозгами с Крэнгом с помощью их нового оружия, он должен найти способ вернуться в своё тело перед тем как «План 10» начнёт своё действие.

Лео идёт на спасение Караи, несмотря на предупреждения Сплинтера. После того как миссия прошла успешно, Караи решает вернуться и разобраться со Шреддером за то, что он убил её мать и столько времени лгал ей, но вещи принимают неожиданный оборот. Караи случайно падает в чан с мутагеном, который мутирует её в змее-подобное создание, которое лишает её рассудка.

Пурпурные Драконы освобождают злой дух Хо Чана из династии Шан. Он похищает Эйприл и её одноклассницу Ирму, и планирует высосать из них жизненные силы. Донни и Кейси должны объединиться, чтобы спасти Эйприл и Ирму, а также Лео, Рафа и Майки, которых контролирует призрак.

После получения сообщения от Кожеголового из Измерения X, Майки проходит через портал, чтобы спасти его. Вслед за ним отправляются его братья.

Для последней попытки мести Сплинтеру и его сыновьям, Шреддер объединяется с Крэнгами и последние начинают вторжение. Крэнги устраивают атаку на Нью-Йорк, а Донни и Лео спорят о способах остановить вторжение.

Дом черепашек оказался уничтожен Ирмой, которая на самом деле оказалась Крэнгом. Мутаген был доработан Крэнгами. Черепашки, Эйприл и Кейси должны выжить в Нью-Йорке в самый пик вторжения. Лео идёт лицом к лицу с армией Шреддера, в то время как Кожеголовый и Сплинтер сражаются со Шреддером самим.