הצבים נחים על זרי הדפנה לאחר שהביסו את אויביהם המושבעים הקראנג ושרדר. במהרה הם מגלים שאויביהם לא נעלמו מן האופק ושהמסיבה נגמרה.

שרדר יוצא ליפן כדי לטפל בעניין בהול, ומשאיר את קאראיי אחראית על הרגל. היא לוכדת את ליאונרדו וכופה עליו להילחם ברגל בוטים, גרסאות רובוטיות של נינג'ות הרגל, בניסיון למשוך את ספלינטר.

בעודם מחפשים את המוטגן החסר, הצבים נתקלים בסנאי שסולל את דרכו דרך גרונו של אדם חסר בית. לאחר שהם לוקחים את האדם למאורה לצורכי מחקר, הצבים מזדעזעים לגלות שהיצורים מתרבים בבטן האדם.

דונטלו הופך קנאי מאוד בתלמיד שאפריל חונכת במתמטיקה בשם קייסי ג'ונס ופורק את יגונו לפני טימותי. המשמידן המוטנטי מושפע מכך ולאחר מכן מתחיל לשתות מהמוטגן הניסיוני, מה שמאפשר לו להצמיח ידיים ורגליים.

מיכאלאנג'לו משחק עם דגימות פסולות של מוטגן הופכי וחוטף פצעי בגרות מסוכנים שמתרבים בלא שליטה. הצבים הולכים למה שנותר מהטי-סי-אר-איי כדי למצוא צנטריפוגה מוליקולרית שתעזור להם לרפא את מייקי.

הקרנגים וקראיי ממשיכים במרדף אחר אפריל ונעזרים בסוג חדש של רובוט למשימה. אפריל נאלצת להתגבר על משקעיה עם הצבים ולחבור אליהם לקרב מול הרובוטים.

צב המחמד של רפאל ספייק שותה מוטגן והופך למוטנט צב ענק שמכנה עצמו "סלאש". סלאש מציע לרפאל לחבור אליו ולהקים צוות נינג'ות ורפאל מסכים בשמחה מבלי לדעת מהן כוונותיו האמתיות.

אפריל מרגישה שהיא כבר לא בעניינים ומתעקשת להצטרף לצבים במשימה חשובה שבה סוד גדול מעברה נחשף.

קייסי ג'ונס מחליט להגן על השכונה שלו מפני נינג'ות ומוטנטים. הוא פוגש את רפאל ומכיוון שהוא מוטנט ונינג'ה מחליט שהוא מסוכן ובסופו של דבר עוקב אחריו אל המאורה ומגלה את קיומם של הצבים האחרים ושל ספלינטר.

מוטאנט של פטרייה מתפשט ברחבי הביבים וגורם לאפריל ולצבים לחוות את הפחדים הגדולים ביותר שלהם. לאונרדו נאלץ להתמודד עם הפחד שלו.

לאחר שדוני משפר את יכולותיו של ראש מתכת, הצבים מתחילים לחשוד בגרסתו החדשה. הצבים מגלים מהי תוכניתם החדשה של הקרנגים.

רעידות אדמה מתרחשות בכל רחבי ניו-יורק וגורמות להרס ובהלה. לאונרדו שוקל לפנות לספלינטר לעזרה כדי להביס את נשקו החדש של שרדר.

הצבים מצליחים לברוח אך ספלינטר נלקח אל מאורתו של שרדר והחבורה צריכה להציל אותו ובו בזמן לגלות איך להביס את תולעי הענק.

הצבים מוצאים משחק תפקידים בסיגנון "מבוכים ודרקונים" ומחליטים לשחק את המשחק בגירסא המציאותית שלו, אך מגלים במהרה שההחלטה לשחק במשחק התפקידים אינה רק שלהם...

שרדר אינו מרוצה מהמוטנטים שבקסטר סטוקמן יוצר עבורו, ומעניש אותו בהפיכתו למוטנט בעצמו. בינתיים, דונטלו מפתח נוגדן מיוחד שמבטל את השפעת המוטגן והופך מוטנטים בחזרה לבני אדם.

הצבים מופתעים לגלות שיש עוד מישהו שמנסה להשמיד את הקרנג, אבל מופתעים עוד יותר לגלות במי מדובר. בינתיים, היחסים שבין רפאל לקייסי ג'ונס הולכים ונעשים מתוחים יותר.

הצבים מזמינים פיצה ומייקי יוצא לקבל אותה מהשליח. הוא נדהם כשהפיצה מדברת אליו ומבקשת ממנו לאכול אותה.

טופר נמר חוזר ושרדר שולח אותו עם קאראי לחסל את הצבים. קאראי מעמידה פנים שהיא מאמינה שספלינטר הוא אבא שלה והצבים לוקחים אותה למאורה.

הקסדה של שרדר נגנבת. הצבים מצליחים להשיג אותה ולאונרדו מנסה להציע לשרדר החלפה, הקסדה תמורת קראיי.

הקראנג מתכננים להחליף את התודעה שלהם עם בני אדם. במהלך קרב של הצבים נגדם רפאל מחליף את התודעה שלו עם קראנג.

הצבים משחררים את קאראי. היא יוצאת לתקוף את שרדר לבדה והוא תופס אותה ומנסה להשתמש בה כפיתיון לצבים.

כנופיית הדרקונים הסגולים גונבת פגיון עתיק ומשחררת מתוכו את הו צ'אן, שמציע לתת להם כוחות מיוחדים.

הצבים מקבלים הודעה מראש תנין, שמזהיר אותם מפני פעולת הקראנג. הם נכנסים לתוך ממד איקס כדי להציל אותו.

רובוטי הרגל רודפים אחרי אפריל ואירמה. כדי להגן על אירמה, אפריל לוקחת אותה אל המאורה של הצבים ומופתעת לגלות את זהותה האמתית.

פלישת הקראנג החלה. לאונרדו נפצע קשה בקרב מול שרדר. שאר הצבים, עם אפריל ועם קייסי, מנסים להתמודד עם המצב.