Gdy w Nowym Jorku ląduje samolot, na którego pokładzie wszyscy są martwi, dr Ephraim Goodweather, szef projektu Canary w CDC (Centrum Zwalczania i Zapobiegania Chorób) i jego zespół zostają wezwani do przeprowadzenia śledztwa. Abraham Setrakian, właściciel lombardu w Harlemie, spieszy się na lotnisko, przekonany, że to, co na pierwszy rzut oka wygląda jak wybuch wirusowej epidemii, może być początkiem czegoś nieskończenie bardziej złowieszczego.

Czworo ocalałych zaczyna manifestować dziwne objawy, ale usiłowania Epha i Nory, by poddać ich kwarantannie, zostają zablokowane wraz z rozpoczęciem dezinformującej kampanii. Tymczasem w areszcie, Setrakiana odwiedza niespodziewanie znajomy z jego bardzo odległej przeszłości.

Eph i Nora walczą o uratowanie życia kapitana Redferna zanim staną twarzą w twarz ze straszliwymi efektami wirusa. Nasilenie się ataków szczurów alarmuje Feta, że coś niewytłumaczalnego dzieje się głęboko w podziemiach miasta. Uwolniony z aresztu, Setrakian wprowadza w życie swój własny, bezlitosny plan, mający na celu powstrzymanie rozprzestrzeniania się choroby.

Potajemnie przeprowadzona autopsja ujawnia dziwaczną progresję tajemniczego wirusa, skłaniając Jima do zaskakującego wyznania. Eph i Nora ścigają się z czasem, by odnaleźć ojca najmłodszej ofiary tragedii w samolocie, ale ktoś niespodziewanie ich uprzedza. Ansel, znajdujący się w szponach choroby, podejmuje desperackie środki, w celu ochrony swojej rodziny.

Po odejściu Nory, Eph niechętnie przyłącza się do poszukiwań Setrakiana, w nadziei na zebranie dostatecznej ilości dowodów do zarządzenia kwarantanny w całym mieście. Fet napotyka na coś niespodziewanego w tunelach metra, a nagły wypadek medyczny zagraża ogólnemu planowi Palmera.

Po ostrzeżeniu Kelly, by wyjechała z miasta z Zachiem zanim wybuchnie epidemia, Eph zostaje aresztowany przez FBI. Eichhorst ma ostatnie zadanie dla Gusa, podczas gdy Setrakian zdaje sobie sprawę, że nadchodzące zaćmienie jest punktem krytycznym dla wirusowej infekcji i początkiem końca.

Setrakian, Eph i Nora tworzą plan namierzenia Mistrza, używając Jima jako przynęty. Ujawniona zostaje przeszłość Eichhorsta i Setrakiana. W domu Lussów, Neeva zmaga się z ochroną dzieci, napotykając tajemniczego nieznajomego, którego pomocy może nie chcieć.

Eph pędzi, żeby uchronić swoją rodzinę, po to tylko, żeby się dowiedzieć, iż Kelly zaginęła. Dutch ujawnia swoją rolę w planie Palmera, a Gus zostaje zmuszony do podjęcia trudnej decyzji odnośnie Felixa.

Eph prowadzi śledztwo w sprawie zniknięcia Kelly i zmaga się z tym, co odkrywa. Dutch wprowadza w życie plan odegrania się na Palmerze, a Fitzwilliam dokonuje zaskakującego wyboru.

Setrakian przewodzi Ephowi, Fetowi i Norze podczas poszukiwań siedziby Mistrza. Pozostawiony w lombardzie z Marielą, Zach ryzykuje swoje bezpieczeństwo dla jej dobra.

Powraca Dutch, planując wyemitowanie ostrzeżenia Epha odnośnie plagi wampirów. Jednakże muszą stawić czoła nowemu zagrożeniu, gdy Eichhorst organizuje osobisty atak na lombard. Palmer przyjmuje specjalnego gościa, a Gus wyposaża się przed nadchodzącą walką, ale odkrywa, że w grę wchodzi jeszcze jeden tajemniczy czynnik.

Eph i Fet prowadzą rozpoznanie w związku z ostatecznym atakiem, który, jak zapewnia Setrakian, w końcu zgładzi Mistrza. Gus układa się z dziwną, nową siłą, która może przechylić szalę walki w nieprzewidzianym kierunku.