Agent John Doggett und seine Kollegin Monica Reyes erhalten einen anonymen Hinweis auf einen mysteriösen Todesfall: Carl Wormus, Leiter der Umweltschutzbehörde, ist mit seinem Wagen in den Potomac gestürzt und ertrunken. Doch Scully stellt bei einer Autopsie fest, dass Wormus von jemandem ertränkt worden sein muss. Als kurz darauf ein Mitarbeiter des Wasserwerks ums Leben kommt, der mit Chloramin zu tun hatte, beschließen Doggett und Reyes, dort ein wenig herumzuschnüffeln.

Doggett wurde bei seinen Recherchen im Wasserwerk von Shannon McMahon, einer Ex-Marine-Kollegin, unter Wasser gezogen und so vor Follmer gerettet. Shannon gehört zur ersten Generation biotechnisch manipulierter Elitesoldaten mit besonderen Fähigkeiten. Mittels manipulierten Chloramins im Trinkwasser sollen nun aus der US-Bevölkerung immer mehr ihrer Sorte entstehen. Die Ermittlungen führen Doggett und Reyes zu einem Navy-Schiff, das sich als riesiges Genlabor erweist.

Als ein älteres Ehepaar offenbar Opfer eines satanischen Ritualmords wird, glaubt Agentin Monica Reyes, die „Anwesenheit des Bösen“ persönlich zu spüren – aber Doggett misstraut ihren Empfindungen. Wenig später meldet eine Nervenklinik die Flucht eines gefährlichen Patienten und eines Aufsehers. Darauf verhören Doggett und Reyes in der Klinik den Patienten Joseph Kobold, der zuletzt mit den Verschwundenen zusammen war. Und Joseph scheint ein dunkles Geheimnis zu haben.

Als Agent John Doggett den mutmaßlichen Frauenmörder Lukesh observiert, wird er angeschossen und ist danach querschnittsgelähmt. Dubioserweise stammt die Patrone aus der Waffe von Doggetts Partnerin Monica Reyes, und auch Lukesh behauptet, die Agentin am Tatort gesehen zu haben. Doggett schließlich gibt an, Lukesh habe auf ihn geschossen und Monica Reyes die Kehle durchgeschnitten. Monica vermutet, dass Lukesh ein Wanderer zwischen den parallelen Welten ist.

An der High School von New Jersey kommt ein Schüler auf einer selbst initiierten „Volltrottel-Show“ bei einem blödsinnigen Stunt ums Leben. Doggett und Reyes recherchieren und stellen fest, dass der Junge nicht durch die Unfallverletzungen starb, sondern weil Fliegen ihm das Gehirn weggefressen haben. Als auch der Veranstalter der Stunt-Show von Fliegen angegriffen wird, führt die Spur zu Dylan, dem Sohn der Direktorin, – und der trägt ein furchtbares Geheimnis in sich.

Ein geheimnisvoller Informant macht Doggett und Reyes das Angebot, die Namen der genetisch manipulierten Supersoldaten zu nennen, mit denen die Agenten zuletzt zu tun hatten. Allerdings will der „Schattenmann“ sein Wissen nur an den verschwundenen Mulder weitergeben, da dieser als einziger die richtigen Verbindungen herstellen könne. Schließlich lässt sich Scully, die als einzige manchmal noch E-Mails von Mulder erhält, dazu überreden, den Kontakt mit ihm herzustellen.

John Doggett wacht völlig orientierungslos im Gefängnis der mexikanischen Stadt San Gradura auf und kann sich nicht mehr an seinen Namen erinnern. Schließlich sorgt ein Ganove namens Domingo für Doggetts Freilassung. Dieser erklärt ihm, dass er ein namenloser „Desaparecido“ – ein Verschwundener – sei und nun für ihn arbeiten müsse. Als Doggett aber herausfindet, dass Domingo im Namen der örtlichen Mafia Menschenschmuggel im großen Stil betreibt, droht ihm der Tod.

Als ein Motorradfahrer an Kanadas Grenze versucht, illegal in die USA zu gelangen und dabei in eine Schlucht stürzt, geht die Maschine in Flammen auf. Doch von dem Fahrer fehlt jede Spur. An der Absturzstelle findet das FBI lediglich mysteriöse Abdrücke, die stark jenen ähneln, die man bei einem an der Westküste Afrikas abgestürzten Ufo fand. Noch ahnt Scully nicht, dass ihr kleiner Sohn William von einer Ufo-Sekte für den künftigen Führer der Außerirdischen gehalten wird.

Bei Scullys und Reyes’ Versuch den Gesundheitszustand des Ex-FBI-Agenten Comer zu verbessern, um Informationen über den Verbleib von Scullys Sohn William und die Motive der obskuren UFO-Sekte zu erhalten, werden sie von FBI-Kollegen behindert und Comer getötet. Sekten-Führer Josepho kontaktiert Scully, schlägt ihr ein Treffen vor und stellt die Freilassung ihres gekidnappten Sohnes in Aussicht, wenn sie den Beweis erbringt, dass Mulder tot ist. Scully geht scheinbar auf die Bedingung des Entführers ein.

Kurz nachdem sich John Doggett und Monica Reyes nähergekommen sind, erleidet Monica einen schweren Autounfall und wird ins Krankenhaus eingeliefert. Als die Diagnose auf Hirntod lautet, will Doggett dies nicht einfach so hinnehmen und recherchiert auf eigene Faust. Mit Unterstützung der Aushilfspflegerin Audrey gelingt es ihm, Kontakt zu Monicas Seele aufzunehmen und sie vor den tödlichen Injektionen von Dr. Preijers zu retten, der einen schwunghaften Organhandel treibt.

Aufgrund einer fraglichen DNA-Probe wird Serienmörder Bob Fassl freigelassen. Agent Doggett, der Fassl damals verhaftet und für dessen Verurteilung gesorgt hatte, bittet Scully um eine erneute Untersuchung des DNA-Materials. Diese stellt dabei mit ihrer Kollegin Monica Reyes eine abenteuerliche Theorie auf: Fassl kann sich als tiefgläubiger Katholik seine Sünden nicht eingestehen und hat in seiner gespaltenen Persönlichkeit ein zweites Ich als brutaler Massenmörder entwickelt.

Bei einer mysteriösen Mordserie kommt Monica Reyes dem Täter mit Hilfe ihrer Numerologie-Kenntnisse auf die Spur. Dieser scheint seine Opfer nach deren Karmazahlen auszuwählen. Während ihr die Kollegen mit Skepsis begegnen, versucht Reyes sie verzweifelt von dieser Theorie zu überzeugen. Einzig John Doggett fällt auf, dass die Anordnung der Tatorte auf der Landkarte die Zahl sechs ergibt. Ferner lassen ähnliche Spuren an den Opfern die Vermutung zu, dass der Täter einen Ring mit drei Sechsen trägt. Handelt es sich um einen geisteskranken Satanisten oder gar den Teufel persönlich?

Alarmiert von ihrer Kollegin Leyla Harrison, die sich um den Enkelsohn einer Freundin sorgt, brechen Doggett und Reyes zum Wohnort des Kindes Tommy auf, dessen Mutter sich mit 16 Stichen in den Bauch umbrachte. Dort angekommen scheint erst alles normal. Eine Motorpanne zwingt die Special Agents dazu die Nacht im Hause von Tommy und seinem Vater Jeffrey zu verbringen und diese Nacht hat es in sich: Reyes bekommt fürchterliche Bauchkrämpfe, und Leyla blutet aus den Augen. Verursacher dieser Phänomene ist Tommy.

Der ehemalige Geheimdienstmitarbeiter Morris Fletcher bittet Reyes und Doggett um Schutz vor seinem derzeitigen Arbeitgeber, der ihn umzubringen versucht. Dafür bietet Fletcher dem FBI die Aushändigung einer „Supersoldatin“ namens Yves Adele an. Yves war früher eine Hackerkollegin der drei einsamen Schützen Byers, Langley und Frohike. Doch die drei glauben Fletcher nicht, da sie ihn als ständigen Lügner kennengelernt haben und versuchen, ihre Ex-Kollegin auf eigene Faust aufzuspüren, um sie an ihrer nächsten Mordtat zu hindern.

Ein von Brandnarben gezeichneter, geheimnisvoller Mann attackiert Agent Doggett in dessen Büro. Weil er über die Verschwörung der Regierung, deren Ziel es ist, die Wahrheit über die Existenz von Aliens zu vertuschen, bescheid weiß, hält man ihn erst für den verschollen geglaubten Mulder. Nur Scully erkennt seine wahre Identität – es handelt sich um Mulders Halbbruder Jeffrey Spender, ebenfalls ein Sprössling des Nichtrauchers. Währenddessen verabreicht Spender Scullys Sohn William heimlich eine Metallinjektion, die ihn für die Außerirdischen unbrauchbar machen soll. Um ihrem Sohn ein normales Leben zu ermöglichen, entschließt sich Scully William zur Adoption freizugeben.

Doggett findet aufgrund eines anonymen Hinweises eine in die Wand eines Mietshauses eingemauerte Frauenleiche. Mithilfe der scharfsinnigen Analysen des jungen FBI-Kadetten Rudolph Hayes recherchieren die Agenten, dass der Täter noch einen weiteren Mord begangen hat und auch der Mörder von Doggetts Sohn Luke ist. Doggett setzt nun alle Hebel in Bewegung, um Regali zu überführen. Doch der erweist sich als harter Brocken, der offensichtlich besonderen Schutz genießt.

In einem Vorort von L.A. sterben zwei Männer kurz hintereinander auf die gleiche Weise: Sie werden durch das Dach eines Hauses geschleudert und schlagen dann aus großer Höhe auf dem Boden auf. Doggett und Reyes nehmen das unscheinbare Vorstadthaus unter die Lupe und stoßen da auf den Sonderling Oliver Martin alias Anthony Fogelman, der über besondere psychokinetische Kräfte verfügt. Doch genau diese Kräfte verzehren Anthony – wendet er sie an, begibt er sich in Lebensgefahr…

Bei dem Versuch sich unerlaubt Zugang zum Militärstützpunkt Mount Weaver zu verschaffen, wird Mulder von einem Supersoldaten attackiert, den er beim Versuch zu fliehen versehentlich tötet. Mulder wird gefasst und in einem abgekarteten Prozess wegen Mordes zum Tod durch die Giftspritze verurteilt. Mulders ehemalige Kollegen Skinner, Doggett und Reyes befreien ihn und raten ihm dringend gemeinsam mit Scully die USA im Norden zu verlassen. Mulder und Scully wollen ihre Suche nach der Wahrheit so kurz vor dem Ziel nicht abbrechen und reisen daher nach Mexiko um vom Nichtraucher die Wahrheit über die Verschwörung der Regierung und der Außerirdischen zu erfahren.

Mulder, der vor einem Militärgericht wegen Mordes angeklagt und unerbittlich zum Tod durch die Giftspritze verurteilt wurde, wird überraschend von Skinner, Doggett und Reyes aus dem Gefängnis befreit. Sie raten ihm dringend, zusammen mit Scully die USA zu verlassen, da ihr Wissen eine Gefahr für das Establishment darstellt und sie mit weiterer Verfolgung rechnen müssen. Mulder aber will die Suche nach der Wahrheit nicht aufgeben und fährt stattdessen nach New Mexico…