Skinners neuer Vorgesetzter Kersh beauftragt FBI-Agent John Doggett mit der Suche nach dem verschwundenen Fox Mulder. Doggett, der mit allerlei Tricks agiert, gerät schon bald mit Dana Scully aneinander. Schließlich führt sie eine Spur zum Familiengrab der Mulders. Auf dem Grabstein ist der Eintrag „Fox Mulder 1961–2000“ zu lesen. Hat Mulder sein Verschwinden inszeniert? Doch dann finden sie Hinweise, dass Mulder von einem Ufo in der Wüste von Arizona entführt worden ist.

Während sich die Suche nach Mulder in der Wüste von Arizona intensiviert, führt Gibson Praise Scully zu der Annahme, dass sie ihrem Ziel kommt. Währenddessen informiert A.D. Kersh Agent Doggett, dass er als Mulders Nachfolger bei den X-Akten eingesetzt wurde.

In Idaho kommt es zu einer seltsamen Mordserie. Der Täter scheint kein menschliches Wesen zu sein. Doch mit dieser Ansicht stehen die Agenten Scully und Doggett allein. Schließlich findet Doggett heraus, dass vor 44 Jahren drei Jäger in der Umgebung eine Art Fledermaus-Mensch erlegt hatten. Doggett und Scully stoßen auf einen Bruder eines der damaligen Jäger – und dieser hütet ein Geheimnis, bei dessen Aufdeckung es für die Agenten schließlich um Leben um Tod geht.

Scully soll in Utah einem Gerichtsmediziner bei der Obduktion eines Mordopfers helfen, das gesteinigt wurde. Außerdem wurde am Tatort eine schleimige Masse gefunden, die schon in einer anderen X-Akte aufgetaucht war. Wenig später wird Scully von scheinbar harmlosen Leuten daran gehindert, einen kleinen Ort zu verlassen. Es handelt sich um Sektenmitglieder, die mit Dana Scully etwas ganz Bestimmtes vorhaben: Sie pflanzen der Agentin einen parasitären Wirtskörper ein.

Zehn Jahre, nachdem der kleine Billy entführt worden ist, taucht er unversehrt wieder auf – um keinen Tag gealtert! Da Billy nicht spricht, kann kein Licht in dieses unheimliche Geschehen gebracht werden. Agent Dogget versucht, einen Zeugen der damaligen Entführung zu finden, und hat tatsächlich Glück. Über diesen Zeugen kann er sogar den Täter ausfindig machen. Dieser gibt schließlich zu, Billy kurz nach der Entführung ermordet zu haben…

Staatsanwalt Martin Wells wird am 8. Dezember auf dem Weg ins Gefängnis von seinem Schwiegervater erschossen. Trotzdem erwacht er morgens erneut – und es ist der 7. Dezember. Wells ist des Mordes an seiner Frau angeklagt. Als er am 6. Dezember wieder erwacht, wird ihm klar, dass er sich in einer Art Retrospektive rückwärts durch die Zeit und den eigenen Fall bewegt. So lernt er auch den Mörder seiner Frau und dessen Motiv kennen. Wells versucht, in das Geschehen einzugreifen.

Die X-Akten: Hier werden Fälle gesammelt, in denen paranormale Phänomene eine Rolle spielen und die durch bekannte kriminalistische Vorgehensweisen nicht erklärt werden können. Die FBI-Agenten Fox Mulder und seine Kollegin Dana Scully werden mit der Aufgabe betraut, solche Fälle zu bearbeiten. Während die nüchterne Wissenschaftlerin Scully übernatürlichen Vorgängen mit viel Skepsis begegnet, ist sich Mulder sicher: Die Wahrheit ist irgendwo da draußen.

Immobilienmakler Carlton Chase fühlt sich bedroht. Im Polizeirevier beginnt er zu randalieren – und landet in der Arrestzelle. Dort wird er durch den Luftschacht erschossen. Dana Scully und Doggett durchsuchen Chases Büro und finden eine Spur, die zur Kammerjägerfirma der Brüder Dwight und Randall Cooper führt. Diese Firma scheint in dubiose Geschäfte verwickelt zu sein. Als wenig später Randall seinen Bruder ermordet, ergibt sich für Scully und Doggett eine völlig neue Spur.

Am Abend der Beerdigung von Ray Pearce stirbt auch dessen Arbeitskollege durch einen seltsamen Autounfall. Doch Scully und Doggett finden bald heraus, dass der Mann ermordet wurde – und alles deutet auf seinen verstorbenen Kollegen Ray als Täter hin. Als kurz darauf auch Rays Ex-Arbeitgeber, in dessen Firma man sich mit speziellen Metalllegierungen beschäftigt hat, auf die gleiche Weise ermordet wird wie Rays Kollege, gibt es wieder Hinweise auf den toten Ray Pearce als Täter.

20 Minuten nach seinem Eintreffen in einem Hotel in Washington wird Hugh Potocki tot aufgefunden. Scully stellt fest, dass der Mann vor circa 24–36 Stunden gestorben ist – also schon tot war, als er in Indien ins Flugzeug stieg. Scully glaubt, dass jemand Potockis Körper für eine illegale Einreise in die USA benutzt hat. Doggett lehnt dies als Hirngespinste ab. Doch wenig später kommt es zu zwei ähnlichen Fällen. Ein zwölfjähriger Junge bringt sie dann auf die richtige Spur.

Die Suche nach Fox Mulder führt den Agenten Doggett nach Squamash in Pennsylvania. Dort hatte der Verschollene im Fall der angeblich verschwundenen Marie Hangemuhl ermittelt. Nach der Befragung von Sheriff Frey und den Hangemuhls hat Doggett den Verdacht, dass sie nicht die Wahrheit sagen. Wenig später kommt der Ermittler einem geheimnisvollen Wesen auf die Spur, das sich Maries angenommen hatte. Daraufhin wird Doggett von Sheriff Frey hinterrücks erschossen.

In Boston wird ein Bahnpolizist mit schrecklichen Verstümmelungen in einem U-Bahnabteil aufgefunden. Zusammen mit einer kleinen Gruppe von Spezialisten ermittelt Agent Doggett unter der Erde, während Dana Scully den Einsatz von der Verkehrsleitzentrale aus überwacht. Kurz darauf weist einer der Männer die gleichen Verätzungen auf, die an dem Toten festgestellt wurden. Als Doggett in einem stillgelegten Tunnel drei weitere Leichen findet, eskaliert die Situation.

Ein gewisser Duffy Haskell erzählt Scully eine abstruse Geschichte: Er behauptet, seiner Frau sei während der Geburt von Ärzten ihr Baby gestohlen worden, und anschließend wurde sie selbst umgebracht. Doch Scully glaubt ihm nicht – bis sie die hochschwangere Mary Hendershot kennen lernt, die eigentlich unfruchtbar ist und fest davon überzeugt ist, dass ihr Kind während einer Entführung durch Außerirdische entstanden ist. Auch sie hat Angst, dass ihr die Ärzte das Baby wegnehmen.

Richie Szalay ist in Montana auf der Suche nach seinem Freund Gary, der kurz vor Mulder von Aliens entführt wurde. Dabei stößt er nachts in einem Feld auf die schwer verletzte Teresa Hoese, die ebenfalls von Außerirdischen gekidnappt wurde. Doggett aber glaubt mehr an ein Ritualverbrechen einer Sekte und schaltet die FBI-Agentin Monica Reyes ein. Tatsächlich stoßen die Beamten bei der Durchsuchung einer nahe gelegenen Farm auf den gesuchten Sektenführer Absalom.

Drei Monate nach der Beerdigung lässt Skinner gegen Doggetts Willen Mulders Leiche exhumieren, denn dessen Körper gibt immer noch Vitalzeichen von sich. Doggett erfährt von dem selbsternannten Endzeitpropheten Absalom, dass es Plan der Außerirdischen sei, ihre Entführungsopfer nach einer Art Transformation als Aliens wieder auferstehen zu lassen. Als Krycek nun einen Impfstoff zur Heilung Mulders anbietet, bleibt Skinner misstrauisch – und das zurecht!

Als ein Mann namens Howard Salt über den Zaun des Weissen Hauses klettert, um den US-Präsidenten vor der drohenden Invasion Ausserirdischer zu warnen, wird er von Sicherheitsbeamten erschossen. Daraufhin bricht Sektenführer Absalom aus dem Gefängnis aus und nimmt Agent Doggett als Geisel, um sich mit ihm im Statistischen Bundesamt Zutritt zu einem Raum mit gespeicherten Bevölkerungsdaten zu verschaffen. Doch auch Mulder hat sich vorgenommen, die Daten unter die Lupe zu nehmen.

Als Jeb Dukes seinen Bürojob verliert, wird er kurz darauf Zeuge, wie ein Krimineller in seinem Auto verbrennt. Doch zur Überraschung von Jeb steigt der brennende Mann aus und läuft durch ihn hindurch. Danach ist Jeb wie verwandelt und tötet seine Vorgesetzten, die ihn entlassen haben. Agentin Monica Reyes soll nun die Opfer untersuchen und hat dabei ein Déjà-vu-Erlebnis: Sie sieht die Toten kurz als Aschehaufen – die gleiche Vision wie bei dem einst ermordeten Luke Doggett.

Obwohl Mulder nicht mehr für die X-Akten zuständig ist, macht er Doggett auf den mysteriösen Tod eines mexikanischen Arbeiters auf einer Bohrinsel im Golf von Mexiko aufmerksam. Scully findet bei der Obduktion der Leiche heraus, dass der Tote von Natur aus gegen das Alien-Virus resistent war – im Gegensatz zu den restlichen Arbeitern auf der Plattform. Doch ihre Warnung erreicht Mulder und Doggett zu spät – die beiden werden von der infizierten Mannschaft angegriffen.

Scully geht in den Mutterschaftsurlaub, und Doggett bekommt eine neue Partnerin – Agentin Leyla Harrison. Als der alte Arlen Sacks ermordet wird, ahnt Doggett, dass ein Tier der Täter war. Kurz darauf werden er und Harrison in einem unterirdischen Tunnelsystem zu hilflosen Gefangenen eines überdimensionalen Salamanders, der ihnen Gift in die Augen spritzt. Mulder nimmt die Verfolgung des Reptils auf, das offenbar das dunkle Alter Ego des Wissenschaftlers Sites ist.

Als Scully entdeckt, dass Haushälterin Lizzie ihre Vitaminpillen manipuliert, gesteht diese, seit Jahren daran zu arbeiten, Klone aus einer menschlichen Eizelle und außerirdischer DNS zu produzieren. Scullys Baby sei etwas ganz Besonderes, ein perfektes Kind ohne menschliche Schwächen – und deswegen sei auch Miles hinter Scully her. Er scheint eine Art neuer Alien zu sein, mit dem die Außerirdischen die Erde erobern wollen – und offenbar ist er nicht der einzige seiner Art!

Doggett und Agentin Monica Reyes wollen die hochschwangere Scully möglichst schnell weit außerhalb von Washington in Sicherheit bringen. In Doggetts Geburtsort – einem verlassenen Nest in Georgia – bringt Scully dann ihr Baby zur Welt, den kleinen William. Inzwischen haben Mulder und Doggett herausgefunden, dass die obskuren Informanten Knowle Rohrer und Alex Krycek offenbar auch zu der neuen Spezies von Aliens gehören und gute Verbindungen zur FBI-Zentrale haben.