Em sua busca pela Pedra Filosofal, Edward e Alphonse entram na curiosa cidade de Lior, onde jorra vinho em vez de água da fonte. Os habitantes, todas as tardes, ouvem o programa de rádio do Pai Cornello, um líder religioso que se diz representante de Leto, o Deus Sol. Intrigados com os famosos milagres de Cornello, Ed e Al entram no templo da cidade para investigar de onde afinal vinham os poderes do “profeta”.

O Pai Cornello garante a Rose, uma garota de Lior, que, se ela tiver bastante fé, ele ressuscitará seu namorado. Acreditando poder ter o amado de volta, ela briga com Ed e Al por causa de seus planos para desmascarar o reverendo.

O episódio mostra o passado dos irmãos Elric.Edward e Alphonse Elric foram abandonados muito cedo por seu pai, Hohenheim, e cresceram na vila de Rizempool, sendo criados por sua mãe, Trisha Elric, que se impressiona com o talento de seus filhos na alquimia.

Seguindo ordens do Coronel Roy Mustang, Ed e Al pegam o trem para a Cidade Central, no qual também viajam o General Hakuro e sua família. O trem é invadido por terroristas de uma organização separatista do leste do país, que fazem os passageiros e a família do general de reféns. Junto com o Major Hughes, os irmãos Elric terão de usar todas as suas habilidades para evitar uma tragédia sobre os trilhos.

Para se prepararem para o teste de Alquimistas Federais, Ed e Al ficam hospedados na casa de Shou Tucker, um renomado alquimista conhecido por ter criado uma quimera capaz de falar. Lá, eles se afeiçoam a pequena Nina, filha de 4 anos do alquimista.

Ed se torna um Alquimista Federal. Em uma visita à biblioteca do exército, o agora “Alquimista de Aço” se depara com uma figura suspeita, que carrega estranhas tatuagens no braço. Enquanto isso, o Basque Gran pressiona Shou Tucker a produzir uma nova quimera antes da avaliação anual do exército.

Ed está revoltado com os crimes de Shou Tucker. Mesmo assim, o Coronel Mustang lhe dá a tarefa de analisar as pesquisas de Tucker. Enquanto isso, o exército investiga dois casos: o assassino em série de mulheres nas proximidades do quartel central e a morte da pequena Nina, imaginando que talvez os dois casos tenham alguma relação.

Winry vai à Cidade Central visitar Ed e Al. Ed recebe sua primeira missão como Alquimista Federal: ir à Youswell, no leste do país, inspecionar as minas de carvão da região. Quando os irmãos Elric chegam ao local, encontram um vilarejo um tanto hostil aos oficiais do exército. Em pouco tempo, eles descobrem a origem de todo ódio que a população local nutre pelos militares: o encarregado do posto militar da cidade, Yoki, usa de sua posição para intimidar e cobrar impostos exorbitantes dos habitantes.

Ed não está com muita vontade de voltar ao quartel na Cidade do Leste e prestar contas ao Coronel Mustang, então convence Al a fazer uma parada turística na cidade de Aquroya. Mas Aquroya é a área de uma ladra chamada Siren, que atormenta o chefe de polícia com seus roubos mirabolantes e desaparições estratégicas. Ao saber que Siren usa alquimia, Ed se propõe a perseguir a criminosa incansavelmente.

Ed e Al continuam sua busca pela Pedra Filosofal na cidade de Xenotime, onde se acredita que a pedra pode fazer reviver os dias de glória das minas de ouro. Por isso, quando descobrem que os irmãos Elric são alquimistas, acham que eles vieram ajudar Magwar com suas pesquisas. No entanto, quando os irmãos dizem seus nomes, eles têm uma grande surpresa!

Magwar mostra suas verdadeiras intenções a respeito das pesquisas de Fletcher e Russel. Também vem à tona a verdadeira história de Nash Tringum, pai dos garotos de Xenotime. Ed e Al descobrem que existe um outro alquimista, chamado Marcoh, que também possui uma pedra brilhante, com a qual cura pessoas doentes.

Ed e Al retornam ao Quartel-General do Leste para prestar contas de suas viagens ao Coronel Mustang. Chegando lá, descobrem que o local será, momentaneamente, sede do Quartel-General Central e ali serão feitas as avaliações dos Alquimistas Federais. Desta vez, Ed resolve mudar o tipo de avaliação e escolhe enfrentar uma batalha contra o Coronel Mustang.

Os militares estão preocupados com o assassino chamado Scar, que parece estar caçando Alquimistas Federais pelo país. Enquanto isso, Ed e Al procuram Dr. Marcoh, mas as pessoas da vila só falam sobre o Professor Mauro, um homem muito bondoso que cura os doentes do lugar.

Scar encontra um oponente poderoso em sua caçada aos Alquimistas Federais. Enquanto foge do homem da cicatriz, o Alquimista de Cristal conta a Ed e Al a verdadeira história da Guerra de Ishbal. Os irmãos Elric também têm uma importante revelação sobre a morte dos pais de Winry.

Marcoh deixa um interessante bilhete para os irmãos Elric dizendo onde escondeu seus relatórios sobre a Pedra Filosofal. Antes das pesquisas, no entanto, Ed precisa consertar suas próteses para poder restaurar o corpo de aço do irmão. Por isso, os irmãos vão a Resembool atrás dos serviços da vovó Pinako, sendo escoltados por Armstrong. Mas essa viagem não é tão tranquila quanto esperavam…

Depois de quatro anos longe de Resembool, os irmãos Elric finalmente retornam à sua cidade natal. O lugar onde passaram a infância com a mãe ainda trás muitas lembranças de dias felizes para os dois. Pinako e Winry ficam muito felizes de rever os velhos amigos, mas ficam preocupadas com os perigos que eles estão enfrentando.

Ed e Al estão de volta à Cidade Central e a caminho da Extensão Um da Biblioteca Central para procurar os relatórios indicados por Marcoh. Para essa tarefa, eles ganham uma nova escolta, o Tenente Ross e o Sargento Bloch. No entanto, um acidente ocorre na biblioteca durante a noite e a Extensão Um é quase toda perdida. Agora eles contam com a ajuda de Sheska, uma bibliotecária um pouco excêntrica, e descobrem um terrível segredo a respeito da Pedra Filosofal.

Ed está indignado com suas descobertas acerca da Pedra Filosofal, mas a Tenente Ross o encoraja a não desistir de sua busca. Assim, os garotos decidem procurar entre os laboratórios do exército aquele que poderia estar sendo usado para o desenvolvimento da Pedra. O Quinto Laboratório é o escolhido para uma averiguação e lá os irmãos Elric têm mais algumas revelações estarrecedoras.

No Quinto Laboratório, Ed e Al encontram-se com inimigos não-humanos e precisam lutar com eles. Ed deve descobrir o ponto fraco de seu adversário, um ex-prisioneiro transformado em guarda do local. Alphonse acaba ficando confuso com a idéia de que suas memórias não sejam reais e sim implantadas pelo irmão.

Scar aparece no Quinto Laboratório no meio da luta de Alphonse. Scar relembra seu passado e o de seu irmão, que havia se dedicado a criar a pedra. Ed segue o caminho pelo Quinto Laboratório e encontra Tucker, que mostra a ele as experiências que tenta realizar com a pedra incompleta.

Edward tem a chance de criar a Pedra Filosofal com o aparato deixado no Quinto Laboratório, mas precisa levar em conta as consequências, pois Al está nas mãos deles. Ele descobre as armações em que os homúnculos estiveram envolvidos, como ele próprio estava sendo manipulado, e por que eles querem tanto a pedra filosofal. O exército também chega ao Quinto Laboratório.

Ed e Al são levados para o hospital em péssimas condições depois do incidente no laboratório. Eles contam a Hughes o que viram no lá e o que sabem sobre os homúnculos. Winry vai até eles para consertar o automail de Ed. A relação de Alphonse e Edward fica complicada com as inseguranças surgidas na noite anterior.

Alphonse foge de Ed temendo que suas memórias tenham sido implantadas por ele. Enquanto avalia a sua própria existência, encontra dois garotos sobreviventes do massacre e conhece a história deles. Os garotos o levam ao acampamento ishbaliano, onde encontram Scar se recuperando. Al acaba ajudando-os quando o local é atacado por mercenários. Ed vai atrás do irmão e tenta se reconciliar com ele.

Roy e Hughes relembram o passado e os motivos que fizeram com que o Alquimista da Chama desejasse tanto subir de cargo. Al e Ed fingem ter desistido da Pedra Filosofal e decidido buscar aconselhamento com a antiga mestra deles, na região Sul, mas pretendem na verdade chegar a um ajuntamento de ishbalianos. Winry vai com eles. Hughes investiga o Quinto Laboratório e acaba descobrindo a verdade, mas acaba sendo atacado pelos homúnculos quando vai atrás de Juliet Douglas para descobrir seu envolvimento no caso.

Ed e Al aceitam o pedido de Winry e param no Vale Rush antes de seguir para o acampamento ishbaliano. A cidade é conhecida como um centro de produção de próteses mecânicas. Lá eles conhecem Paninya, uma garota que, assim como Ed, usa automail, e Dominic, um mecânico de próteses que só as fabrica para quem realmente precisa. Winry quer saber o quanto Ed valoriza o esforço dela. Roy começa a suspeitar de envolvimento do exército na produção da Pedra Filosofal e no que aconteceu a Hughes.

Embora Ed e Alhponse não pretendessem encontrar sua antiga mestra Izumi, ela acaba os encontrando e os levando a Dabris, onde vive. Eles relembram os dias em que conheceram a professora e começaram a aprender alquimia, e temem o momento em que terão de contar a ela o que haviam feito anos antes. Mas a própria Izumi deduz o que aconteceu a eles anos antes, e, como previsto fica furiosa…

Como punição e forma de pensar naquilo que fizeram, a mestra Izumi deixa Alphonse e Edward em uma ilha deserta, a mesma em que ela havia deixado os dois por um mês inteiro como teste para saber se eles mereciam aprender alquimia. Assim como naquela época, eles estão proibidos de usar alquimia para qualquer finalidade. É assim que eles relembram como descobriram a resposta para o enigma dado pela professora: “Tudo é um, e um é tudo”. É lá que encontram também uma estranha criança.

A professora Izumi resolve levar a criança encontrada na ilha para casa, mas Edward e Alphonse desconfiam que há algo de errado no menino, e acabam descobrindo que ele tem poderes alquímicos descontrolados. Ed relembra os motivos porque ele, assim como Izumi, consegue fazer alquimia sem um círculo alquímico. Sheska investiga o que houve com Hughes por conta própria, enquanto os homúnculos discutem o paradeiro dos irmãos Elric.

Armstrong e Archer vão a Dabris atrás dos irmãos e acabam se interessando pela criança. Edward descobre o que aconteceu com o braço e a perna que havia perdido naquele dia, e Izumi conta a eles como um homúnculo é concebido. Eles descobrem também que a professora está muito doente, e que ela também tentara no passado a alquimia humana.

Os soldados do governo e alguns alquimistas federais vão ao local de refúgio dos Ishbalianos procurar por Scar. Inveja dá ao menino encontrado na ilha as “pedras da vida” que sustentam os homúnculos. Ed conta a Izumi o que ele viu no dia em que tentou transmutar a mãe. De personalidade transformada, Ira conta a Ed como os homúnculos são criados. Inveja ameaça aprisionar Ganância novamente e Ira lembra de seu passado.

Ed luta com Ira, que pretende tomar o resto de seu corpo para tornar-se humano. Ele e Al estranham encontrar Bradley na ilha em que treinaram. Scar lembra o que aconteceu ao seu irmão quando chegam os soldados do governo ao acampamento ishbaliano, e um incidente provoca tumulto entre os dois lados. Izumi decide mandar Ed e Al à casa de Dante, que havia sido sua mestra no passado e parece saber algo sobre o pai deles.

Al é seqüestrado por seguidores de Ganância enquanto ele atrasa Ed. Izumi encontra Dante e conversa com ela sobre o ocorrido. Al descobre que seus seqüestradores foram cobaias do exército no Quinto Laboratório. Eles pretendem retomar a forma humana e, para isso, mantêm Tucker prisioneiro. Izumi, Armstrong e Ed tentam libertar Al, mas Ganância dá a condição de que ele ensine como é feita a transmutação da alma.

Armstrong segue atrás de Al, mas é atrasado por Roa. Gula e Luxúria são enviadas por Indolência para deter Ganância. Ele, Al e Martel fogem. Ganância vai à casa de Dante e avisa a Martel que fuja se ele não voltar, mas quando chega encontra apenas Lyra, e cai em uma armadilha. Edward chega e, ao encontrá-lo, Ganância o incita a lutar pela vida de Al. Ele conta o ponto fraco dos homúnculos a Ed, que enfim reencontra o irmão.

Luxúria leva a notícia sobre Ganância aos outros homúnculos. Ed, Al e Winry seguem para o Sul na esperança de encontrar informações sobre a Pedra Filosofal entre os ishbalianos. No caminho, encontram uma garota em cuja cidade uma estranha doença tem se espalhado. Luxúria começa a pensar sobre seu passado ao reencontrar Lujon, um rapaz que procura a Pedra Filosofal para ajudar a conter a doença naquela cidade.

Ed e Al encontram o trem que levava ishbalianos para o Sul e aproveitam-se disso para colher mais informações sobre a Pedra Filosofal com os dois garotos que haviam conhecido antes. Com eles, os irmãos aprendem sobre os exilados da sociedade ishbaliana, e questionam se será preciso mesmo matar Scar para alcançar seu objetivo. Winry descobre quem foi o responsável pela morte de seus pais.

O dia-a-dia do galanteador Coronel Mustang está sendo secretamente avaliado. Os seus soldados planejam encontrar para o Tenente Havoc uma namorada. Eles armam um encontro com a irmã do Major Armstrong, mas não sai de acordo com as expectativas. Depois, pedem a ajuda de Roy Mustang para desvendar o estranho mistério envolvendo os Armazéns do Exército.

Voltando para o Quartel-general, Winry descobre o que houve com Hughes. Com a ajuda de Sheska, que havia reunido o material investigado por Hughes, ela pretende descobrir a verdade dos fatos e saber qual é o mistério envolvendo Juliet Douglas. Mas, ao interceptarem a linha telefônica para chegar ao seu objetivo, as duas acabam sendo notadas.

Ed e Al vão a Ishbal acompanhados de Martel. Ela conta a eles uma versão bem diferente da que eles haviam ouvido sobre os prisioneiros do Quinto Laboratório e a guerra civil que ocorrera 14 anos antes. Nas ruínas de Ishbal, eles são encontrados por soldados e ficam sabendo que o exército pretende invadir Liore, a cidade por que Ed havia passado algum tempo atrás e enfrentado o Pai Cornello.

A guerra em Liore se aproxima e Edward pretende impedir os planos de Scar, que não irá poupar vidas para criar a Pedra Filosofal. Os homúnculos resolvem proteger o homem da cicatriz em seu intuito, embora ele recuse a proteção. Ele conta a Ed a história de seu irmão. Lyra e Rose agora o acompanham.

Kimbly, o Alquimista Carmesin, que antes esteve prisioneiro no Quinto Laboratório, inicia a invasão de Liore para reconhecimento, mas Bradley decide adiar a invasão maciça. Rose, que foi transformada por Scar numa figura carismática religiosa, conduz a fuga dos moradores da cidade. Mas eles são atrapalhados pela chegada de Ira e Indolência. Al segue a Liore em busca do irmão, mas acaba se encontrando com Scar, que luta com Kimbly.

Kimbly transmuta a armadura de Alphonse, que agora corre sério perigo. Mas Ed está em uma luta contra Ira e Indolência, e o único com tempo suficiente para fazer algo é Scar, que somente encontra uma alternativa. Mas Luxúria, que pretende utilizar a Pedra Filsofal, não gosta da alternativa escolhida por ele e tenta impedi-lo até que Scar conta a ela os seus motivos.

Winry leva Sheska a Resenbool. Ao chegar à cidade, elas são abordadas por um homem que parece conhecer Winry. Alphonse conta a Ed o que descobriu sobre o exército e eles fogem, voltando à cidade natal. A divisão militar de Roy é enviada para buscar os irmãos, considerados suspeitos.

Lyra leva Rose a um templo prometendo ser um lugar mais seguro para ela e o bebê. Alphonse e Edward contam a Roy, Armstrong e aos outros soldados o que descobriram sobre uma parte do exército. De volta à casa de Pinako em Resembool, eles encontram o chamado Hohenheim da Luz, a quem Ed se recusa a tratar com cortesia. Mas o visitante não permanece muito tempo entre eles.

Hohenheim encontra-se com Dante, que está com os homúnculos. Ela relembra o arranjo que fizeram no passado para poderem continuar vivendo por centenas de anos. Embora saiba que ele é um alquimista talentoso, ela conhece também seu ponto fraco. Tucker telefona para Resembool, mas Al esconde o fato de Ed. Roy é interrogado sobre a fuga dos irmãos Elric, que deveriam ter sido capturados, mas consegue sair pela tangente.

Al procura Tucker, que recriou o corpo da filha Nina e agora pretende religar a sua alma. Mas, para isso, ele precisa da Pedra Filosofal. Al tem a esperança de que Tucker possa ensiná-lo a usar a pedra. Enquanto isso, Izumi conta a Edward o que sabe sobre Dante. Ira, Inveja e Indolência vão atrás dos irmãos pretendendo tirar deles a pedra, mas Luxúria acaba mudando de opinião sobre a quem deve seguir.

Al fica confuso com a aparência de Indolência e não consegue ficar contra ela, mas Ed já tomou sua decisão. Ele prepara um círculo de transmutação como o que viu na casa de Dante, quando Ganância foi derrotado, e tem consigo o ponto fraco de Indolência. Mas o selo acaba não saindo exatamente como planejado.

Ed e Al conseguem se libertar das lembranças da infância e finalmente termina a luta contra Indolência. No entanto, Ira e Inveja ainda pretendem levar Al. Izumi chega para ajudar Edward, que não vê alternativa senão procurar Bradley. Ele encontra Roy Mustang e a Tenente Hawkeye, que seguem em um plano com o mesmo objetivo.

Alphonse é levado por Inveja à casa da pessoa que, segundo ele, comanda os homúnculos. Ed descobre que no passado uma cidade inteira foi enclausurada no subterrâneo para alimentar as pesquisas da Pedra Filosofal. Ele acaba chegando ao local em que estão Rose e Alphonse e descobre a verdade sobre Lyra. O portão é mais uma vez aberto e, dessa vez, Ed descobrirá o que está do outro lado.

Do outro lado do portão, Ed reencontra o Hohenheim. Ele explica sobre o mundo do outro lado do portão e a fonte de energia para a alquimia. Mas Edward não quer ficar ali, já que deixou Alphonse no outro mundo, e consegue retornar quase por acidente. No retorno, descobre a origem de Inveja, que acerta nele um golpe fatal. Enquanto isso, Roy enfrenta o Marechal Bradley.

Acertado pelo golpe de Inveja, Ed volta ao portão, mas Alphonse tem a intenção de fazer o que for preciso para mantê-lo vivo. Inveja abre o portão e pede para ser levado onde quer que o Hohenheim tenha ido. Graças à tentativa final de Alphonse, Ed retorna vivo ao seu corpo, mas ele próprio desaparece. Ed não se conforma e pede que Rose saia e leve Ira, pois ele irá fazer um último arranjo alquímico.