อัลติเมตสไปเดอร์-แมนกลับมาเพื่อหยุดยั้งแผนอันชั่วร้ายของ ดร.อ็อคโตปุส แต่ไม่ใช่ทุกอย่างจะเป็นไปตามที่คิดไว้ เมื่อ ดร.เคิร์ต คอนเนอร์สเพื่อนของสไปดี้กลายร่างเป็นลิซาร์ด

เมื่ออิเล็กโตรศัตรูเก่าของสไปเดอร์-แมนเข้าควบคุมไฟฟ้าในเมืองนิวยอร์ก สไปดี้และทีมต้องร่วมมือกันหยุดยั้งเขาให้ได้ก่อนที่เขาจะยึดครองโลกสำเร็จ

สไปเดอร์-แมนต้องป้องกันไม่ให้ไรโน่แก้แค้นแฟลช ธอมป์สันเพื่อนร่วมชั้นที่เขาโปรดปรานน้อยที่สุดในโรงเรียนมัธยมมิดทาวน์

สไปเดอร์-แมนช่วยให้ไวต์ไทเกอร์ยอมรับพลังและต้นกำเนิดของตัวเอง ในขณะที่วายร้ายจากอดีตกำลังไล่ล่าตัวเธอ

สไปเดอร์-แมนและฮอว์คอายจำใจต้องร่วมทีมกันเมื่อบีเทิล ทหารรับจ้างสวมเกราะกลับมาที่เมืองนิวยอร์กอีกครั้ง

สไปเดอร์-แมนต้องติดอยู่กับศัตรูที่อันตรายที่สุดของเขาหกคน คือไรโน่ เครเว่น ยอดนายพราน ลิซาร์ด อิเล็กโตร บีเทิล และสมาชิกลับคนที่หก

สไปเดอร์-แมนรับคำเชิญจากเมืองบอสตันให้ไปเป็นฮีโร่ของพวกเขาอย่างเป็นทางการ แต่บ้านใหม่ไม่ได้สวยกว่าที่เก่าเสมอไป

กรีนก็อบลินวางแผนใหม่เพื่อเปลี่ยนสไปเดอร์-แมนให้กลายเป็นอาวุธที่สมบูรณ์แบบของเขา แต่คาร์เนจกลับกลายเป็นมหันตภัยต่อทั้งสไปดี้และตัวนอร์แมนเอง

สไปเดอร์-แมนและทีมต้องต่อสู้เอาชีวิตรอดในบ้านป้าเมย์ เมื่อระบบรักษาความปลอดภัยของหน่วยชีลด์กลับกลายเป็นกับดักสุดอันตราย

สไปเดอร์-แมนและทีมเดินทางไปดวงจันทร์เพื่อช่วยลูกชายของเจ โจนาห์ เจมิสันนักวิจารณ์ตัวฉกาจของสไปดี้ แต่กลับมีภัยคุกคามสุดประหลาดรอพวกเขาอยู่ที่พื้นผิวดวงจันทร์

เมื่อการทดลองในห้องแลปของสตาร์ค อินดัสทรีส์เกิดผิดพลาด สไปเดอร์-แมนและไอรอนแมนต้องร่วมมือกันเพื่อควบคุมภัยคุกคามที่ไร้ทางหยุดยั้งนี้

สไปเดอร์-แมนและทีมโดนเปลี่ยนให้กลายเป็นร่างจิ๋วเมื่อพวกเขาได้เจอกับโลกิและเดสทรอยเยอร์ มีแขกรับเชิญจากทีมอเวนเจอร์สอย่างธอร์ เทพเจ้าสายฟ้ามาร่วมด้วย

สไปเดอร์-แมนเดินทางไปเมืองแห่งเวทมนตร์ที่ชื่อว่าคุนหลุน เพื่อช่วยให้ไอรอนฟิสต์ได้ทำตามโชคชะตาของตนเอง แต่สกอร์เปี้ยนวางแผนจะทำลายพวกเขาทั้งคู่

สไปเดอร์-แมนและฮัลค์สลับร่างกัน ทำให้เกิดเรื่องเพี้ยนๆ มากมาย รวมถึงความพ่ายแพ้ของเดอะธิงจากทีมแฟนแทสติกโฟร์

สไปเดอร์-แมน แมรี่ เจน แฮร์รี่ และสแตน นายภารโรงออกตามล่าลิซาร์ดในอุโมงค์ใต้โรงเรียนมัธยมมิดทาวน์

สไปเดอร์-แมนอิจฉาเดดพูลที่ได้ใช้ชีวิตอย่างอิสระ แต่เขาอาจจะต้องเปลี่ยนใจเมื่อได้อยู่ในโลกสุดบ้าคลั่งของเดดพูลเข้าหนึ่งวัน

สไปเดอร์-แมนต้องร่วมมือกับด็อกอ็อคศัตรูคู่อาฆาตของเขาเมื่อกรีนก็อบลินปล่อยเวน่อมเข้าใส่ไตรแคร์ริเออร์

สไปเดอร์-แมนและพาวเวอร์แมนแทรกซึมเข้าฐานลับในภูเขาไฟของโซดิแอกจนได้รู้ว่าเกิดอะไรขึ้นกับพ่อแม่ที่หายสาบสูญไปของพาวเวอร์แมน

สไปเดอร์-แมนร่วมมือกับกัปตันอเมริกาจากทีมอเวนเจอร์สและวูล์ฟเวอรีนจากทีมเอ็กซ์เม็นเพื่อหยุดยั้งภัยคุกคามใหม่ต่อหน่วยชีลด์

สไปเดอร์-แมนและทีมต่อสู้คีอางข้างเบลดนักล่าแวมไพร์เพื่อหยุดยั้งแดร็กคูล่า

เมื่อเพื่อนๆ ของสไปเดอร์-แมนตกอยู่ในการควบคุมของแดร็กคูล่า สไปดี้จึงร่วมมือกับทีมลับของฟิวรี่ นั่นคือทีมซูเปอร์สัตว์ประหลาด ฮาวลิ่งคอมมานโด

สไปเดอร์-แมนจับพลัดจับผลูเป็นคู่หูกับนอร์แมน ออสบอร์นที่ได้รับการรักษาจนหายแล้ว แต่นอร์แมนจะเป็นฮีโร่ชื่อไอรอนเพทริออตได้จริงเหรอ

สไปเดอร์-แมนพยายามช่วยแซนด์แมนกลับตัวและกลายเป็นฮีโร่ แต่ไม่นานสไปดี้ก็ได้รู้ว่าเพื่อนใหม่ของเขากำลังต่อสู้กับสัญชาตญาณเดิมๆ

สไปเดอร์-แมนกับทีมถูกทดสอบเมื่อซินนิสเตอร์ ซิกซ์กลุ่มใหม่ของ ดร.อ็อคโตปุสเข้าโจมตีโดยไม่ทันตั้งตัว

สไปเดอร์-แมนต่อสู้กับทีมของเขาเองตามลำพังเพื่อช่วยไม่ให้ทุกคนในนิวยอร์กกลายเป็นกรีนก็อบลิน