Aunque oficialmente su tío, el cardenal Rodrigo Borgia, reúne a sus tres hijos, la falta de control de Juan y de Cesare amenazan el trabajo de su vida.

Cuando un complot para envenenar el Papa es desbaratado y el testamento original del pontífice es restaurado, Cesare mira como aumenta la estima de Rodrigo hacia su hermano.

Una pelea comienza entre los cardenales, y viejas cuentas están siendo saldadas. Mientras, Cesare ofrece a su hijo como un sacrificio a Dios, abandonando el recién nacido.

Rodrigo promete fincas y oficinas para los que voten a su favor, y cuando el humo blanco se levanta, deja el cónclave como Papa Alejandro VI .

La boda de Lucrecia con Giovanni Sforza es para sellar la unión entre las familias de los Borgia y los Sforza, pero el matrimonio no se consumó.

Como la paz sigue siendo frágil, Rodrigo reconoce públicamente su paternidad de Juan, César, Lucrecia y Goffredo para fortalecer los lazos familiares.

En lugar de mantener la paz, Rodrigo cede a la insistencia de Giulia y manda a sus hombres tomar las armas, pero bajo el mando de Juan la campaña falla.

Con el avance de sus enemigos y sus tropas abandonando el mando de Juan, Rodrigo tiene que tomar una decisión difícil que pone la vida de César en juego.

Rodrigo se encuentra entre la espada y la pared gracias a que las tropas francesas ocupan la ciudad eterna, pero gracias a su hijo César, una frágil paz puede ser negociada.

Por la intervención de España, Francia se ve obligada a retirarse, pero Isabel de España exige una purga de los Judios de la Ciudad Eterna.

Para demostrar que es digno de la corona de Nápoles, Juan propone convertir a los Judios en un bautizo de masas, pero accidentalmente revela un oscuro secreto.

Cesare comanda una comisión de investigación sobre la muerte de Juan, pero no puede encontrar al culpable y pronto teme que él mismo matara a su hermano.

César Borgia codicia la mano de Carlota de Aragón y el trono de Nápoles. Rodrigo y Lucrecia, por su parte, anhelan superar el fallecimiento de Juan Borgia.

César Borgia celebra la misa de Miércoles de Cenizas para el rey de Nápoles y su corte. En la liturgia, le hace la señal de la cruz a cada uno de los presentes, excepto al monarca. La provocación niega el espíritu de contrición de la festividad.

Enviado por el papa Alejandro VI, César llega a Florencia y es recibido por las miradas de reproche y los murmullos de la desaprobación. Asiste a la misa de Domingo de Ramos celebrada por Girolamo Savonarola, donde se encuentra con Maquiavelo.

Savonarola es condenado a la horca por el papa Alejandro VI tras confesar actos de herejía bajo tortura. Maldice a César Borgia y su familia. Más tarde, éste asiste a la misa de Pascua de medianoche y enciende los tradicionales fuegos artificiales.

En la Basílica de los Santos Apóstoles, el cardenal Giuliano della Rovere selecciona uvas para la bendición de los primeros frutos. César lleva una armadura de oro que perteneció a su difunto hermano Juan y se sienta como un rey en el trono papal.

El techo de la cámara papal cae sobre Rodrigo Borgia al estar con su amante Giulia Farnese. Es encontrado con vida bajo los escombros en estado de shock y comienza a hablar en distintos idiomas, en la creencia de que el Espíritu Santo está en él.

Rodrigo enfrenta su adicción a las drogas, mientras que César provoca intrigas en la corte del Rey de Francia al ganar la mano de Carlota de Aragón. Por otra parte, Lucrecia debe superar la triste realidad de su vida amorosa.

El cardenal Riario-Sansoni arma una representación teatral en la que se cuenta la historia de Alexis. Por su parte, Cesare continúa las negociaciones para tratar de levantar un ejército, obtener un título y una esposa. Lanzol pide abandonar Roma.

Las multitudes se reunieron en la Plaza de San Pedro en Roma, mientras que otra gran celebración tiene lugar en Spoleto. Este episodio, dedicado en gran parte a la celebración, finaliza la narración con la Transfiguración de Rodrigo a un grupo de niños.

César y el rey de Francia organizan sus bodas el día de la Asunción. Orsini, enfermo, se preocupa por lo que pueda venir luego de su muerte. Lucrecia juega con la esperanza que ofrece la salvación y la misericordia para calmar tensiones políticas.

Vannozza reza ante la tumba de Juan y Lucrecia lo interrumpe para preguntar sobre los secretos de su familia. Durante su oración, ella comienza a entender la historia de su dinastía y considera reparar los errores del pasado.

Alessandro Farnese, tesorero del Vaticano, anuncia que la firma de Imola y Forli no ha pagado sus impuestos. El pontífice entonces convoca a Caterina Sforza, la regente, y su hijo, el heredero de estos principados.

Después de meses de asedio sobre Forlì, César Borgia y su consejo militar planean un ataque completo. Julia Farnesio y César inician un flirteo que se intensifica. Lucrecia gana popularidad en Roma y su bondad hace que Rodrigo pierda la paciencia.

César prepara sus tropas para una invasión, pero hay rumores de insubordinación que deben ser suprimidos. Silvia debe decidir entre una peligrosa incisión o la pérdida de su hijo. Rodrigo recibe un regalo del Nuevo Mundo.

Por un altercado entre sus padres, puede que Lucrecia y de Este no vuelvan a verse. A César se le pide la protección de la esposa de un comandante veneciano, pero es acusado de su rapto. Con su salud deteriorada, Rodrigo se consuela en su invitada.

El rey Luis, molesto con la invasión de Arezzo por César, negocia su vuelta al control de Florencia. Alfonso de Este le pide a Lucrecia tiempo con el pequeño Rodrigo, lo que enciende una disputa sobre su paternidad y pone al pequeño en peligro.

Mientras los cardenales de Nápoles y Francia compiten por el apoyo de Rodrigo a toda costa, el convaleciente papa debe enfrentar una seria conspiración. Humillado por una reciente derrota militar, Cesare busca la ayuda del brillante da Vinci.

Miles de peregrinos en llegan a Roma para celebrar el Año de Júbilo y César planea cómo sacarles provecho. Lucrecia tiene la oportunidad, finalmente, de estar con el hombre que ama. Una nueva alianza puede significar el final de los Borgia.

Dorotea huye a Rimiri y se lleva consigo a la hija de César. El matrimonio de Lucrecia y Alfonso d'Este es liberado de sus obstáculos. La amante de Alejandro, Silvia, espera otro hijo, pero su nacimiento podría significar la muerte de ella.

César enfrenta la amenazada de sus generales insurgentes. Alejandro hace lo necesario para mantener sus aspiraciones al papado. La boda de Lucrecia es celebrada a lo grande, pero la hostilidad entre los Borgia y los d’Este se intensifica.

Lucrecia es bienvenida por su nueva familia. César confronta a sus generales insurrectos. Rodrigo se siente solo y le pide a su nieto Aurelio que le encuentre una mujer. La sífilis vuelve a afectar a César y un brote de malaria llega a Roma.

El funeral de Rodrigo se convierte en una farsa. Los Cardenales están ocupados en sus confabulaciones, mientras que César sigue enfermo. Maquiavelo lo presiona para que apure la elección del nuevo Papa. Lucrecia da a luz, pero la tragedia no acaba.

Giuliano della Rovere es coronado como Papa. A Lucrecia se le ocurre un plan para acabar con la hostilidad entre los hermanos d'Este. Alfonso es proclamado como duque. Giulia Farnese ofrece a su hija Laura en matrimonio al sobrino de della Rovere.

César es encarcelado en el Castillo Sant'Angelo, donde le depara un extenso juicio ante el Papa. Alfonso le exige Lucrecia que firme una declaración en contra de Cesare, pero se niega rotundamente. Sin embargo, su hermano es encontrado culpable.

César espera su juicio ante la Inquisición. Lucrecia se angustia al saber la difícil situación de su hermano y se inquieta aún más cuando se entera de que Alfonso quiere el divorcio. Para tratar de salvar su matrimonio intentará concebir un heredero.

César es condenado a muerte, por lo que será llevado a Madrid para su ejecución. Lucrecia, cuyo marido la nombra regente en su ausencia, intenta conciliar a Alfonso con Giulio, pero este último le declara su amor y la involucra en una insurrección.