Isa TK+, segunda temporada de Isa TKM, continua narrando a história de amor de Isa Pasquali e Alex Ruiz. Nesse ano, Isa tornou-se uma cantora de sucesso, e acaba sendo enviada por sua gravadora para o Colégio Bravo, escola que forma jovens artistas, para aprimorar suas habilidades como vocalista. Ao lado de Isa, vai sua melhor amiga Linda Luna, mas isso pode separar as duas de seus respectivos namorados, Alex e Rey Galã. Os dois, determinados a não perderem suas amadas, armam planos mirabolantes para conseguiram chegar ao Colégio Bravo, onde se matriculam após um certo esforço. Linda, por sua vez, passa a trabalhar na sala de informática da escola para pagar metade de sua bolsa. Porém, os problemas estão apenas começando. Catarina Bernabeu, uma garota invejosa e perversa, se aproxima de Isa fingindo querer apenas a sua sincera amizade, mas pelas costas, passa a tramar planos diabólicos para prejudicar a vida profissional e pessoal da garota, sujando sua imagem com a gravadora e tentando afastá-la de seu namorado Alex, por quem Catarina se apaixona. Para atrapalhar ainda mais o romance do casal protagonista, Sebastian Lorenzo, o garoto mais popular do Colégio Bravo, se encanta por Isa a partir do primeiro momento em que a vê, e torna-se o inimigo de Alex na disputa pelo coração da menina. Linda e Rey também enfrentarão desafios para ficar juntos: enquanto ele, que desiste da música para ser ator, se sente atraído pela colega da aula de teatro Sandra Centeno, Linda passa a ser cortejada pelo dançarino Xavier Mooner, o que pode abalar o relacionamento do casal. A confusão só aumenta com as maldades de Violeta Marindo, a injusta e autoritária diretora do colégio, que dentre outras regras sem sentido, prega a Lei 3NB, que consiste em proibir namoros entre alunos da escola. Já o empresário Álvaro Lorenzo, pai de Sebastian e dono de uma reconhecida gravadora, planeja usar meios sórdidos para assinar um contrato com Isa, enquanto no Colégio Bravo, os demais jovens enfrentam seus próprios problemas. Natália Tarazona sofre com o amor não correspondido que sente por Sebastian, Fabiana Medina, sua melhor amiga, paquera diversos meninos após sofrer uma decepção amorosa, Jéssica Chen possui um site de fofocas na internet e é a informante de Catarina, Kike Toro é o nerd da escola e melhor amigo de Alex, que se apaixona por Ágata Montenegro, a protegida de Violeta Marindo, e Nando Jimenez é um fotógrafo amador que sente-se atraído por confusões e... por Fabiana!