Michael Scofield, ingénieur en génie civil, se fait emprisonner pour pouvoir préparer sur le terrain l'évasion de son frère, un condamné à mort qui dit avoir été piégé.

Michael essaie de mettre la main sur deux choses nécessaires à son plan d'évasion : un médicament qui le fera passer pour diabétique et une grande vis.

En cherchant à recruter Abruzzi et Sucre, Michael se heurte à quelques difficultés. Quant à Lincoln, il veut qu'un membre de sa famille assiste à son exécution.

Michael se procure les agents corrosifs nécessaires à son plan d'évasion. Son nouveau compagnon de cellule, le Disjoncté, s'intéresse d'un peu trop près à son tatouage.

Kellerman et Hale se démènent pour faire transférer Michael, mais il parvient à déjouer leurs plans et teste la première partie de son itinéraire d'évasion.

Le stratagème de Michael, pour pouvoir creuser plus longtemps en provoquant un confinement en cellule, tourne à l'émeute. Kellerman paie un détenu pour qu'il tue Lincoln.

Pendant l'émeute, Michael sauve Sara, l'assassin essaie de tuer Lincoln et Bellick met Pope au défi de parler au gouverneur.

Tandis que Michael cherche un accès à la salle de repos des gardiens, Kellerman et Hale tentent d'assassiner Veronica et L.J.

T-Bag perd un esclave et jette son dévolu sur le suivant. Quant à Abruzzi, sa dégringolade dans la hiérarchie de la prison met en péril le plan d'évasion.

Pour reprendre le contrôle de l'équipe de travail pénitentiaire et ne pas perdre toute chance de s'évader, Abruzzi persuade Michael de livrer Fibonacci à Falzone.

Michael fabrique un appareil destiné à calculer le temps nécessaire à l'évasion du groupe auquel vient s'ajouter une nouvelle recrue, Westmoreland.

Lincoln prévient Michael qu'il lui faudra abandonner un homme, et Abruzzi menace de tuer T-Bag s'il ne renonce pas à s'échapper.

Alors que l'exécution de Lincoln est imminente, Michael met son plan à exécution. Kellerman demande des comptes à Hale, et Veronica s'adresse aux médias.

Lincoln obtient un report d'exécution quand le juge ordonne l'exhumation du corps de Steadman, et Sucre aide Michael à vérifier le nouvel itinéraire vers l'infirmerie.

Des flashbacks retracent les événements qui ont envoyé Michael, Lincoln, Sucre, C-Note et T-Bag en prison, et expliquent comment Sara en est venue à y travailler.

Alors que Michael est placé à l'isolement, Sucre doit se débrouiller seul pour reboucher le trou creusé dans la salle de repos des gardiens.

Tandis que Michael aide le Disjoncté à se remémorer le tatouage manquant, les autres membres de l'équipe empêchent Bellick de réattribuer la cellule de Michael et Sucre.

Michael cherche comment dérober la clé de l'infirmerie à Sara. Pendant ce temps, Lincoln découvre le rôle joué par son père dans les événements qui ont détruit sa vie.

Une fois le trou découvert, les détenus n'ont d'autre choix que de s'évader d'urgence, mais ils devront peut-être abandonner Lincoln qui est étroitement surveillé.

Michael force Pope à transférer Lincoln de l'isolement à l'infirmerie, et les évadés parviennent tant bien que mal jusqu'au bureau de Sara.

Après l'évasion, c'est un Bellick forcené qui prend la tête d'une gigantesque chasse à l'homme, tandis que la vice-présidente joue son va-tout pour accaparer le pouvoir.