Drake se esquece que é aniversário do Josh. Percebendo o erro, Drake recebe convites para ver a apresentadora Oprah Winfrey, ídola de Josh. No entanto, Josh acidentalmente atropela a Oprah. Eles então tentam visitá-la no hospital, mas não é possível. Josh também é confundido com um paciente que tinha que tomar banho químico. Ele fica irritado com Drake, mas Drake prepara uma festa surpresa para Josh, como presente ele recebeu uma carta direto da Oprah, dizendo que ela está bem, embaixo assinado com o autógrafo da Oprah, ele também recebe uma moto de Drake, mas logo quando liga atropela Helen.

Josh ofereceu-se para vigiar a casa da Srtª Hayfer enquanto ela está fora no fim de semana, e Drake tem que ajudar Josh. Mas a Srtª Hayfer tem um perigoso cão chamado Tibérius que persegue eles até o banheiro, onde se escondem durante a maior parte da noite. Até a polícia chegar Drake e Josh sofrem constantes ameaças do cachorro. A polícia chega e eles saem da casa sã e salvos, mas aí percebem que Walter foi seguido por Tibérius até a casa deles.

Drake e Josh são convidados a entregar um bolo de casamento para a sua odiada tia, Catherine na esperança de que a família possa ficar com a sua casa de praia quando ela morrer. Mas Drake e Josh ficam presos no meio da estrada com um carro quebrado.

Mindy e Josh estão trabalhando em um projeto para a Feira de Ciências, mas percebem devido a seus diferentes pontos de vista, que cada um deve fazer o projeto sozinhos. Mas Josh vai a Mindy e ela diz que o ama mas Mindy depois diz a ele que não estava certa de seus sentimentos, Drake diz para Josh que ela está fazendo isso para o deixar preocupado e ganhar a Feira de Ciências. Enquanto isso, Megan procura se vingar de Drake por ele come um grande biscoito. Ela descobre sobre dermatemeculites, uma doença que transforma as mãos e os pés numa pálida cor esverdeada, e ela usa corante nas mãos e pés de Drake para fazê-lo acreditar que ele tem a doença, colocando seus pés e mãos em urina de lagarto, como única fonte de cura.

Agora que Mindy e Josh não namoram mais, Drake e Josh fazem uma aposta para ver quem marca mais encontros. A aposta parece ir normal até Drake se apaixonar por Carly, uma garota que trabalha numa loja de CDs. Josh está muito confuso com as garotas, e com a ajuda de Audrey ele conquista as garotas, após uma conversa de Drake e Josh no "Cinema Premiere", Carly escuta e termina com Drake por saber que eles estão namorando por causa de uma aposta. Então Drake deve mostrar a ela que ele pode ser honesto para voltar com ela. E depois que Drake pediu desculpas e disse a verdade para todos inclusive Carly, ela o perdoa e Josh vence pela primeira vez a aposta com Drake.

Um ídolo de Josh, o mágico Henry Doheny, aparece em San Diego e usa a casa de Drake e Josh como abrigo, enquanto fica na cidade. Doheny estressa Drake e Josh, quando Josh percebeu que ninguém o contratava mais, ele decide fazer com que ele seja reconhecido novamente. E graças aos conselhos de Megan, ele conseguiu simular a sua morte no show de mágicas, fazendo com que Drake e Josh fossem os assassinos. Doheny deu a Megan o dinheiro, e para Drake e Josh, deu dois ioiôs.

No aniversário de 5 anos do casamento de Walter e Audrey, Drake e Josh se inscrevem no programa regional que transforma casas "Pump My Room". Infelizmente, em vez de arrumar a casa, a empresa roubou todos os móveis da casa, enquanto eles estavam fora de casa. Drake e Josh, como desculpas arrumam um emprego em uma fábrica de embalar sushis, para pagar todo o custo dos móveis. Enquanto trabalham duro, e voltam pra casa, Megan com sua agenda lotada contrata uma assistente, Tyler, para ajudá-la a infernizar a vida dos irmãos temporariamente. Mas depois ela volta a ativa, pois demitiu Tyler, pois gosta de infernizar a vida deles pessoalmente, os móveis foram recuperados em um caminhão próximo da casa, e os bandidos presos, Drake e Josh, pedem desculpas para Walter e Audrey.

Walter diz na TV onde trabalha, que o dia será muito ensolarado, Drake que ia tocar com sua banda fica decepcionado, porque uma tempestade estava chegando em San Diego, todos os amigos e familiares ficaram na casa. Para piorar tudo para ele, ele tenta desesperadamente manter sua atual namorada, Carly, longe de suas ex-namoradas, mas, quando as três conversam, ele subitamente se torna paranoico e quer saber do que estão falando. Entretanto, Craig tem uma televisão a manivela para que Steve Doido possa ver Walter, que irá fazer uma matéria ao vivo durante a tempestade. E todos cantam uma música para acalmar o clima.

Drake e Josh decidem que deve comprar um carro, para uso de ambos. Mas na escolha do carro certo não chegam a um acordo. Drake rouba o dinheiro para compra do carro e compra um orangotango chamado Bobo para ganhar dinheiro, fazendo truques com o animal. Um homem compra Bobo por 10.000 dólares, Megan suspeita, e vê na internet que o cara que comprou Bobo, come primatas. Drake e Josh invadem a casa dele, mas caem numa armadilha barata, então Megan chega no apartamento com a polícia e prende o maníaco. Logo Megan solta Drake e Josh, de um armário, mas com uma condição: se eles comprarem o carro que ela quiser.

Drake deixa Josh para trás enquanto ele vai para a escola, namorar com a sua namorada, Kat o que provoca Josh. Josh fica furioso com Drake e acha que sua vida seria melhor se Drake não existisse, e Drake acha que é bobeira de Josh, e nada mais. Após perceber que Josh estava sério, Drake acha que Josh iria perdoá-lo, mas na verdade Drake percebe que sua vida sem Josh é muito difícil, então ele pede perdão a Josh, no meio da aula. No fim eles voltam a se falar, como sempre, jogando ping-pong no quarto.

Eric tenta mostrar karatê para Craig, mas acidentalmente ele acerta Drake no olho. Logo rumores circulam: Eric bateu em Drake, então Eric se torna o mais popular da escola. Drake logo vira amigo de Craig, que abandonou Eric pela popularidade. Eric triste por ficar longe de seu amigo, e se expõe na frente dos alunos da escola ao lado de Drake. Enquanto isso Josh fica com ciúmes de Mindy por ela estar de namorado novo, mas na verdade é só primo.

Drake e Josh pegam a câmera de Megan para tirar foto com a super modelo Diana Vosh. Mas acidentalmente o flash da câmera mata o hâmster de Megan. Então eles tem medo de que Megan descubra e apronte mais uma com eles. Megan compreende a situação, fazendo Drake e Josh ficarem muito desconfiados, achando que ela está se aproveitando da situação de pânico deles. No fim eles descobrem que Megan pregou uma peça neles, pois o hâmster não tinha morrido e sim se assustado.

Drake e Josh obtém falsas identificações, para que possa entrar para um clube e Josh ouvir sua banda favorita, o Hailstones (Parodia dos Rolling Stones). Infelizmente, eles são capturados pela polícia. Seus pais, fartos de eles sempre entrarem em apuros, decidem coloca-los em um programa policial, para ensinar-lhes o que é estar na cadeia. Mas eles logo sabem que é uma maneira difícil quando atravessam caminhos com um verdadeiro criminoso, e para não apanhar dele, Drake e Josh fingem ser bandidos até o Walter chegar e Drake fingir em bater no Josh com uma banana. E os criminosos de verdade fogem.

Megan anda com um segredo e Drake e Josh observam o comportamento dela, que leva eles a crer que ela está tramando algo. Depois de espiar ela no "Cinema Premiere", eles descobrem que Megan tem um namorado, eles fazem a maior bagunça no cinema fazendo com que o garoto, Corey, terminasse com Megan. Ela fica depressiva, então eles pedem que Corey volte com Megan. Quando Josh vai pegar seu salário no cinema vê Corey num encontro com uma segunda namorada, Mônica, (que ele namora mais de um mês). Ele é desmascarado e leva uma surra de Drake e Josh, mas eles apanham mais, no fim Megan agradece aos dois por desmascarar Corey, então ela diz que os ama.

Drake & Josh estão convidados para o aniversário do seu amigo, Thorton, que será transmitido na MTV. Mas por causa de Drake, que faz a namorada de Thorton terminar com ele, tem seus convites negados. Para entrar na festa, Josh manda Drake dar seu disco autografado pelos The Beatles a Thorton, então Thorton rouba o disco e deixa Drake e Josh, fora da festa. Então eles invadem a festa vestidos de cosplay dos personagens de "Galaxy Wars" (paródia de Star Wars), eles fazem da festa uma grande bagunça.

Drake finalmente recebe uma proposta da gravadora Spin City Records com Josh como seu empresário. O produtor parece totalmente frio com ele – até a sua música ser pedida para tocar no comercial da "Daka Calçados", mas a música foi editada, e uns remixes com algumas batidas pop, foram adicionadas criando a fúria de Drake, porque Josh assinou um contrato que dá aos produtores qualquer direito sobre a música. Drake então demite Josh, ficando desapontado com o próprio. Josh então troca o CD remixado pela música original, a música original é tocada no comercial, Drake assiste a TV no momento e abraça Josh.

It's the end of an era. After Josh ruins Drake's chances at having a hit song in the Superbowl, the boys must find a way to make things right.

Drake finalmente recebe uma proposta da gravadora Spin City Records com Josh como seu empresário. O produtor parece totalmente frio com ele – até a sua música ser pedida para tocar no comercial da "Daka Calçados", mas a música foi editada, e uns remixes com algumas batidas pop, foram adicionadas criando a fúria de Drake, porque Josh assinou um contrato que dá aos produtores qualquer direito sobre a música. Drake então demite Josh, ficando desapontado com o próprio. Josh então troca o CD remixado pela música original, a música original é tocada no comercial, Drake assiste a TV no momento e abraça Josh.

Após Drake ganhar a oportunidade de saltar de paraquedas de um helicóptero, seus pais vão totalmente contra ele, e não deixam ele fazer isso. Drake desobedece seus pais e vai; Josh tenta impedi-lo, mas os dois acabam indo. Após uma confusão no helicóptero, piloto cai em ar livre, só que ele estava de paraquedas, restando apenas um no helicóptero. Em seguida eles perdem o rádio transmissor que tinha contato com a central de emergência. O combustível também está prestes a acabar, então os dois pulam do helicóptero em um só paraquedas. Ao chegar em casa, recebem a visita do piloto do helicóptero dizendo que Walter e Audrey terão de pagar U$400.000, a fim de comprar um novo helicóptero. Drake e Josh mais uma vez, vão para o castigo.