Os Pequeninos, como o nome sugere, são pequenas criaturas com aspecto um pouco humano e um pouco parecidos com ratos (pois possuem dentes incisivos salientes e uma pequena cauda) que vivem no subsolo das residências das pessoas "grandes". O núcleo principal do desenho é formado pelos pequeninos Frank e Helen e seus filhos Tom e Lucy, seu sobrinho Dinky e o Vovô Pequenino e pelo garoto Henry Bigg, um dos poucos humanos grandes que tem conhecimento da existências dos pequeninos.

Henry deve manter em segredo a existência dos pequeninos a fim de protegê-los do cientista malvado Dr. Hunter e seu assistente Peterson (os vilões do desenho), que tem obsessão em capturá-los para utilizálos para fins mercenários.