Sam, Dean et John ont été laissés pour morts après la collision entre la voiture et un camion contrôlé par le démon. A l'hôpital, Sam se remet rapidement de ses blessures et John ne tarde pas à se sentir beaucoup mieux. Dean, de son côté, est dans un coma profond. Sam et John, qui cherchent par tous les moyens à le guérir, doivent prendre une décision radicale. Pour cela, ils affrontent à nouveau un ancien ennemi très puissant, et ce, au péril de leur vie. Pendant ce temps, Dean, sous la forme d'un esprit, fait une rencontre inattendue...

Après le décès de John, Sam et Dean découvrent un message sur le répondeur du défunt, provenant d'une certaine Ellen. Ils rencontrent alors cette ancienne amie de leur père, qui tient une auberge avec sa fille Jo et son ami Ash. Cet endroit sert de lieu de réunion pour des chasseurs comme eux. Pendant ce temps, dans une petite ville, un clown persuade des enfants de le laisser entrer chez eux pour assassiner leurs parents...

Lorsque les frères Winchester croisent Gordon Walker, un chasseur solitaire qui veut éradiquer les vampires d'une petite ville du Montana, Dean se lie d'amitié avec lui. Cependant, après avoir rencontré Lenore, la chef des vampires, Sam comprend que tous les êtres surnaturels ne sont pas maléfiques et tente d'en convaincre Dean. De plus, il doute de Gordon, dont Ellen lui a dit qu'il n'était pas digne de confiance. Mais Dean refuse d'écouter son frère et s'apprête à seconder son nouvel ami dans sa chasse...

Dans le cimetière où les frères Winchester sont venus se recueillir sur la tombe de leur mère, Dean remarque très vite un emplacement suspect, autour duquel rien ne pousse. Le jeune homme reconnaît là le signe évident d'un espace non consacré. La tombe est celle d'Angela Mason, une étudiante décédée quelques jours plus tôt. Mais la jeune femme est aussitôt revenue d'entre les morts pour se venger des personnes qui l'ont maltraitée de son vivant. Après avoir tué ses agresseurs, la revenante s'attaque aux frères Winchester...

Sam et Dean rencontrent Andy, un homme doté d'un puissant pouvoir de persuasion qu'il utilise pour obtenir des faveurs de ses victimes. Lorsque les amis d'Andy meurent les uns après les autres, les deux frères soupçonnent celui-ci d'utiliser ses pouvoirs pour tuer. En découvrant que le démon avait également pris pour cible la famille d'Andy, 22 ans plus tôt, Sam se demande s'il ne risque pas de devenir à son tour maléfique...

Sam et Dean enquêtent sur des meurtres violents dont les victimes sont des femmes blondes habitant toutes dans le même immeuble. Ils découvrent que le démon responsable des crimes n'est autre que le fantôme du premier tueur en série du pays, HH Holmes. Pendant ce temps, Ellen demande à sa fille, Jo, de ne pas suivre les Winchester dans leur chasse, mais Jo brave cet interdit, à ses risques et périls...

Sam et Dean Winchester mènent leur propre enquête suite à l'épouvantable meurtre d'un avocat et de son épouse. Peu avant son décès, l'une des victimes affirmait avoir vu un fantôme. Les frères Winchester soupçonnent un crime d'origine surnaturelle. Avant d'avoir pu trouver la trace d'un quelconque spectre, Sam et Dean sont arrêtés par la police. Les inspecteurs Ballard et Sheridan les croient en effet coupables de ce double homicide. Bien sûr, les deux policiers demeurent totalement indifférents aux théories paranormales des Winchester. C'est seulement lorsqu'un fantôme rend visite à Ballard qu'elle commence à croire Sam et Dean. Surtout, elle en vient à se demander si elle ne risque pas d'être la prochaine victime...

Deux hommes, qui affirmaient être pourchassés par des créatures maléfiques, sont retrouvés morts. Sam et Dean enquêtent dans un bar local. Ils découvrent que l'établissement est le repaire d'un démon qui propose aux humains de réaliser leurs rêves en échange de leur âme. Un homme, Evan Hudson, est en danger. Il est prêt à sacrifier son âme afin d'obtenir la guérison de son épouse, atteinte d'un mal incurable. Dean convoque le démon pour lui proposer un marché. Mais la créature connaît son point faible : son désir de revoir son père...

Dans un état second, Sam est pris d'une vision très précise dans laquelle Dean est contraint d'assassiner un jeune homme possédé par un démon sanguinaire. Immédiatement, les deux frères se rendent à River Grove, une petite ville de l'Oregon où se situaient les événements décrits dans cette sombre vision. Une fois sur place, Sam reconnaît parfaitement les lieux. Mais lui et Dean constatent bien vite que les habitants du bourg sont atteints par un virus qui les pousse à commettre des actes violents. Se faisant passer pour des marshals fédéraux, ils tentent d'enrayer ce mal avec l'aide d'un médecin local, le docteur Lee. Or, la médecine conventionnelle semble impuissante...

Dean révèle à Sam les dernières paroles que leur père a prononcées avant de mourir. Désemparé, Sam part seul pour l'Indiana. Là, il rencontre Ava, une médium qui le recherchait pour l'avertir de sa mort prochaine. De son côté, Dean découvre que Gordon, un chasseur de vampires, est à la poursuite de Sam. Il part aussitôt sur les traces de son frère pour tenter de le sauver...

Sam et Dean Winchester s'intéressent à une bien étrange affaire. En effet, deux morts étranges survenues dans une sympathique auberge du Connecticut attirent leur attention. Une fois sur place, ils découvrent que la propriétaire des lieux est une mère célibataire qui mène une existence sans histoires. Sam et Dean remarquent tout de suite que la petite fille de cette femme affirme jouer régulièrement avec un ami imaginaire. Les deux frères comprennent qu'un sort a été jeté sur l'établissement. Ils soupçonnent l'ami imaginaire de l'enfant d'être un démon...

Sam et Dean enquêtent sur une série de vols ayant un point commun troublant : dans tous les cas, un employé, jusque-là irréprochable, braque une banque avant de se suicider. Quand l'autopsie dévoile que les braqueurs étaient morts plusieurs jours avant les hold-up, les deux frères comprennent qu'ils ont affaire à une créature capable de changer d'apparence...

Sam et Dean Winchester décident de se lancer dans une nouvelle enquête. En effet, plusieurs meurtres ont été commis par des personnes qui, toutes, affirment avoir vu un ange. D'après leurs déclarations, celui-ci leur aurait demandé de tuer afin d'accomplir la volonté divine. Cherchant à en savoir plus, les deux frères apprennent que les victimes avaient toutes un crime à se reprocher. Petit à petit, Sam commence à croire que cet ange maléfique existe réellement, mais Dean demeure dubitatif. Selon lui, ces manipulations ne peuvent être que l'oeuvre d'un démon. Comment le contraindre à se manifester ? Les frères Winchester mettent au point un stratagème...

Sans que personne ne puisse réagir, Sam disparaît de façon inexpliquée. Son absence dure une semaine entière. Lorsqu'il contacte Dean par téléphone, celui-ci se précipite pour le rejoindre. A son arrivée, il trouve Sam couvert de sang et incapable de se souvenir des événements récents. Que s'est-il passé durant cette brève période ? A force de recherches, les deux frères découvrent une vidéo qui les stupéfait. On voit sur les images la silhouette de Sam qui tue un chasseur de démons de sang-froid...

En sortant de l'autoroute, un couple, les McNamara, manque de peu un fermier qui marche au milieu de la voie. Pour l'éviter, ils font un écart et leur voiture va s'encastrer dans un arbre. Lorsque Molly McNamara reprend ses esprits, son mari a disparu. Sam et Dean repèrent la jeune femme, errant en sang sur la route. Molly les supplie de la protéger du fermier qui la pourchasserait. Les deux frères enquêtent sur cette étrange affaire. Ils découvrent que le fermier mystérieux est un mauvais esprit qui tue une personne chaque année à la même période. Il semble avoir décidé que Molly serait sa prochaine victime...

Les frères Winchester apprennent dans la presse qu'un avocat a été déchiqueté par un animal sauvage. Sam et Dean comprennent immédiatement qu'ils ont affaire à un loup-garou. Afin d'en avoir le coeur net, ils décident d'enquêter. Peu à peu, ils découvrent que Madison, la secrétaire de la victime, est elle aussi en danger. La jeune femme se montre sceptique. Tandis que Sam reste auprès d'elle afin d'assurer sa protection, Dean part traquer la créature. Mais pister un lycanthrope n'est pas chose aisée. Surtout lorsque, à la faveur de l'obscurité, le loup-garou fond sur ses proies avec la plus extrême violence...

Sam et Dean se rendent à Hollywood pour éclaircir la mort d'un acteur survenue sur un plateau de cinéma pendant le tournage d'un film d'horreur. Ils découvrent bientôt que cette mort n'était qu'un canular publicitaire. Mais lorsque le producteur et un responsable du studio sont vraiment assassinés, les deux frères comprennent que le plateau de tournage est hanté...

C'est par hasard que les frères Winchester entendent parler d'un fantôme qui s'en prend à des détenus. Pour s'assurer de la véracité de ce qui n'est encore qu'une vague rumeur, Sam et Dean décident de se faire enfermer dans la prison concernée. Mais le règlement intérieur de l'établissement pénitentiaire ne facilite pas leur enquête. Cependant, ils ne sont pas les seuls à s'intéresser à cette mystérieuse affaire. Le FBI a en effet décidé de mettre fin à ces meurtres inexpliqués. L'agent spécial Henricksen s'empare du dossier. Pour les deux frères, sortir de prison s'avère maintenant bien plus compliqué que retrouver la trace du fantôme...

Alors qu'il chasse un génie, Dean est attaqué par un djinn et transporté dans un monde parallèle. Dans cette autre réalité, sa vie est bien différente. Il habite tranquillement avec Carmen, sa petite amie. Mary, sa mère, est toujours vivante, et Sam étudie le droit et s'est fiancé à Jessica. Malheureusement, Dean apprend également que tous ceux qu'il a sauvés dans le passé sont morts. Il doit alors décider s'il veut rester dans ce monde parallèle si paisible ou repartir à la chasse aux démons...

Sam est enlevé par une créature de l'au-delà. Il comprend très vite que son ravisseur n'est autre que le tristement célèbre démon aux yeux jaunes. Sam se retrouve projeté au coeur d'une ville fantôme, où les enfants montrent des aptitudes hors du commun. Peu à peu, il réalise que le démon les a tous rassemblés ici afin d'amorcer son plan final : débuter une guerre sans merci contre la race humaine. Afin de pousser Sam à se défendre et à se battre, le démon lui révèle ce qui est réellement arrivé à sa mère. Sur la piste de son frère, Dean fait à nouveau appel à Bobby Singer. Cet ancien ami de leur père est l'un des rares chasseurs de démons à pouvoir l'aider à retrouver Sam avant que la guerre ne commence...

Alors qu'il tente de faire face aux conséquences du combat entre Sam et Jake, l'un des plus puissants habitants de la ville fantôme, Dean paie le prix de son implication. Le démon et ses esprits menacent de prendre le dessus sur les chasseurs...