Alors que Sam tente désespérément de trouver une faille dans le pacte diabolique scellé par Dean, celui-ci décide de profiter pleinement du temps qui lui reste à vivre. C'est à ce moment-là que Bobby signale aux deux frères la présence à Lincoln, dans le Nebraska, de sept démons censés représenter les sept péchés capitaux. A peine arrivés sur place, ils sont agressés par un homme et une femme qui se révèlent être des chasseurs de démons...

Dans l'Indiana, un père de famille trouve la mort dans d'étranges circonstances. Dean décide de s'y rendre afin de pouvoir, par la même occasion, reprendre contact avec Lisa, une ancienne petite amie. Sur place, Sam et Dean découvrent que les enfants ont un étrange comportement. De son côté, Sam est de nouveau approché par Ruby qui lui fait de surprenantes révélations.

Sam et Dean apprennent que l'une des planques de leur père a été cambriolée. Sur place ils découvrent que seule une boîte contenant un maléfice a été dérobée. A l'intérieur se trouve une patte de lapin apportant une chance incroyable à quiconque la possède, mais provoquant une mort foudroyante si son possesseur la perd. Sam retrouvre rapidement le fétiche, mais se le fait aussitôt dérober par la mystérieuse Bela Talbot. Pendant ce temps, Gordon demande à Kubrick de se débarasser de Sam.

Sam et Dean enquêtent sur une vague de violence qui frappe Elizabethville, une petite bourgade de l'Ohio. En discutant avec le père Gil, ils comprennent rapidement que la ville a été investie par des démons qui usent de leurs pouvoirs pour convaincre les habitants de céder à leurs plus bas instincts. La population s'adonne donc sans vergogne à la boisson, au sexe ou au jeu. Richie, un ami de longue date que Dean a rencontré à Elizabethville, disparaît mystérieusement. Pendant ce temps, Bobby et Ruby tentent de réparer le colt magique...

A Maple Springs, petite ville de l'Etat de New York, Sam et Dean enquêtent sur une série de meurtres présentant d'étranges similitudes avec des contes de fées. L'auteur de ces assassinats serait un loup-garou. Sam, qui pense avoir trouvé le moyen de sauver son frère, invoque le démon qui a maudit Dean, le menaçant de mort s'il ne lève pas sa malédiction...

Plusieurs personnes sont mortes noyées. Pourtant, elles ne se trouvaient pas à proximité de points d'eau. Sam et Dean découvrent que, peu avant leur mort, les victimes ont toutes vu un vaisseau fantôme. Les deux frères rencontrent Gertrude Case, la tante d'une des victimes, qui semble avoir un faible pour Sam. Au cours de leur enquête, les Winchester se rendent rapidement compte que Bela Talbot tente également de tirer cette affaire au clair...

Sam et Dean capturent Lucy, une vampire qui affirme ignorer l'origine de son état. Les deux frères remontent alors jusqu'à Dixon, un vampire qui fréquente les bars afin d'y faire de nouvelles «émules». Gordon parvient à s'échapper de prison et se lance sur les traces de Sam pour accomplir sa vengeance...

Sam et Dean affrontent un puissant démon, sorte d'anti-Père Noël, qui approche puis tue ses victimes en se cachant dans les cheminées. C'est l'occasion pour Sam de se remémorer un Noël très spécial tandis que Dean, conscient que c'est le dernier pour lui, décide de le fêter comme il se doit.

A Sturbirdge, dans le Massachusetts, Sam et Dean tombent sur un groupe de sorcières, responsables de la mort de deux personnes. Ruby conseille aux deux frères de se tenir éloignés de cette affaire : le démon qui commande ces sorcières est en effet extrêmement puissant et dangereux. Mais les deux jeunes gens décident d'ignorer cette mise en garde et traquent les sorcières. Lorsqu'ils trouvent le démon, celui-ci leur révèle des informations cruciales sur le passé de Ruby...

Un professeur, qui menait une étude sur les troubles du sommeil, a été retrouvé mort, assassiné. Dean interroge un de ses étudiants, Jeremy Frost, qui avait quitté l'étude après une réaction étrange et violente au traitement qu'il avait pris. Bobby, Sam et Dean se retrouvent bientôt piégés dans leurs rêves...

Sam et Dean enquêtent sur la disparition d'un homme sur un site touristique. Lors des recherches, Dean se fait tuer par le propriétaire du lieu. Sam est dévasté, puis stupéfait le jour suivant quand il voit Dean bien vivant. Sam comprend bientôt qu'il revit sans cesse la même journée. Il tente alors d'empêcher le meurtre de son frère...

Sam et Dean s'introduisent dans l'appartement de Bela pour récupérer le colt magique. Les deux jeunes gens sont presque aussitôt arrêtés par Victor Henriksen, un agent du FBI. Enfermés dans une prison du Colorado, les deux frères doivent faire face à un démon et à son armée : ils ont assassiné le shérif et ses adjoints et ont pour mission de tuer Sam...

Alors qu'ils enquêtent dans un vieux manoir hanté, où, chaque 29 février, se manifestent les fantômes de personnes décédées de mort violente, Sam et Dean tombent nez à nez avec une caméra de télévision. La surprise passée, ils comprennnent qu'ils se retrouvent, bien malgré eux, confrontés aux participants d'une nouvelle émission de téléréalité, «Les Ghostfacers», création de deux passionnés de surnaturel, Harry et Ed. Rapidement, l'équipe de tournage et les candidats réalisent qu'ils sont enfermés dans la demeure maléfique...

Les habitants de la petite ville de Milan, dans l'Ohio, reçoivent des coups de téléphone de leurs proches décédés. Ceux-ci tentent de les pousser au suicide. Dean et Sam veulent mettre un terme à cette manipulation maléfique. Au cours de l'enquête, Dean reçoit un appel de son père, officiellement mort, lui assurant qu'il sait comment sauver son âme. Sceptique et inquiet, Sam met Dean en garde...

Alors qu'ils enquêtent sur une affaire de zombies, Sam et Dean se retrouvent nez à nez avec le docteur Benton, un chirurgien qui a trouvé le secret de la vie éternelle en 1816. Pour prolonger ses jours, il tue et vole les organes vitaux de ses victimes. De son côté, Bobby a trouvé la cachette de Bela et prévient les deux frères. Dean le rejoint, laissant Sam s'occuper seul du cas Benton...

Dean n'a plus que quelques heures à vivre. Accompagné de Sam et Bobby, il se met à la recherche de Lilith. Malgré les avertissements de Ruby, les trois jeunes gens sont décidés à mener une ultime bataille contre le démon et son armée...