Megan Donner retorna à equipe do CSI a tempo de ajudar nas investigações da queda de um avião no lago Everglades. Enquanto procuram por sobreviventes, eles inexplicavelmente descobrem o corpo de uma mulher que foi encontrado a 8 km do local da queda. Quando o único sobrevivente diz que a mulher abriu a porta do avião para tentar se suicidar, Horatio começa a suspeitar de sua versão. A equipe agora terá que recriar os acontecimentos do vôo fatal, especialmente quando as peças não se encaixam perfeitamente.

Uma bomba no formato de um colar explode, matando um empresário colombiano e um técnico em bombas que foi o mentor de Horatio. As mortes acabam fazendo com que Horatio se envolva emocionalmente no caso, e deixa Megan preocupada, principalmente após uma segunda bomba ser descoberta.

Após um pescador pegar um tubarão e encontrar um pedaço do torso de uma pessoa em seu estômago, as evidências levam a equipe a suspeitar de um assassinato. Horatio e Megan encontram uma bala entre os restos humanos e uma tatuagem que revela que a vítima era um prisioneiro político de Cuba. A equipe do CSI descobre um barco abandonado, onde encontram o projétil de uma bala, uma parede falsa para contrabando de drogas e o corpo de um refugiado cubano. E as pistas os levam a descobrir uma investigação secreta pela liberdade que acabou terminando em tragédia.

Um homem morto com um buraco na garganta e a face parcialmente queimada é encontrado numa praia de Miami, ao lado de uma garota inconsciente que foi espancada e jogada no mar. A investigação leva Horatio até uma importante família da Flórida e seu arrogante patriarca — que já esteve envolvido num misterioso caso que há anos tem atormentado Horatio.

Toda a equipe do CSI investiga a cena de um crime cometido num parque de diversões coberto, quando uma pequena garota de cinco anos é encontrada morta no banheiro. Eles terão que localizar o homem responsável por esse terrível crime o mais rápido possível, já que todos que estavam no local estão detidos até que o caso seja esclarecido. E o que aparentava ser um simples caso de seqüestro acaba se transformando em algo muito maior do que qualquer um dos investigadores poderia imaginar.

O corpo nu de um stripper masculino que se apresentou numa festa privada em Coconut Grove, é encontrado na manhã seguinte num jardim de rosas próximo ao local, e Horatio, Calleigh e Speedle têm dificuldades em determinar a causa da morte. Enquanto isso, Megan e Eric investigam o caso de um nadador que morreu repentinamente após se chocar contra um barco que estava à deriva no oceano.

Quando uma família é assassinada em sua própria casa, Horatio e sua equipe tentam encontrar o criminoso com as evidências deixadas no local. A mãe e seus três filhos foram mortos, e apenas o pai e o bebê sobreviveram. Usando o sangue encontrado nas roupas do bebê, além do sangue que estava espalhado pela casa, os investigadores tentam seguir as evidências para estabelecer o momento e a seqüência dos eventos, na esperança de conseguir prender o responsável. E a primeira pista revela que a mãe estava sofrendo com a depressão pós-parto.

Durante uma típica manhã no centro de Miami, um franco atirador escolhe três vítimas ao acaso e abre fogo, matando cada uma delas com apenas um tiro na cabeça. Horatio e sua equipe chegam ao local, que rapidamente é cercado por repórteres da tv. Horatio observa que as três vítimas estavam em seu campo de visão, o que o leva a acreditar que o assassino seja um franco atirador. Quando uma quarta vítima é encontrada, as evidências atrapalham a equipe, já que esse caso não bate com os três anteriores. Enquanto Horatio e Calleigh tentam traçam as trajetórias das balas, eles descobrem que o franco atirador estava no topo de um prédio. Agora, a equipe tenta entrar na mente do assassino antes que ele mate mais alguém.

Horatio, Speedle e Calleigh vão atrás das evidências do homicídio de um estranho e nada convencional professor de uma faculdade, após encontrá-lo amarrado numa árvore. As evidências revelam que o professor foi torturado com treze diferentes armas e por pelo menos quatro horas antes de morrer. Enquanto isso, Delko e Megan investigam um corpo que foi encontrado no porta-malas de um carro roubado, que foi jogado num rio.

Quando o corpo de uma garota não identificada é encontrado próximo a um centro de reabilitação, Horatio e a equipe investigam as causas de sua morte. Alexx encontra um diafragma enquanto examina a vítima e também descobre marcas de agressão pelo corpo da garota. Marcas de pneus na cena do crime levam até o centro de reabilitação, embora a garota não tenha sido internada lá. A equipe suspeita que um dos internos talvez esteja escondendo informações vitais sobre o caso. E após identificar a garota e contatar sua autoritária mãe, Horatio terá que encontrar evidências para provar a causa da morte inesperada. Enquanto isso, Speedle e Delko investigam a morte de um trapaceiro cuja face e garganta foram queimadas.

Horatio e Speedle investigam a morte de uma prostituta que foi encontrada debaixo da cama de uma luxuosa casa de praia, e seu corpo nu foi esfaqueado 23 vezes. Mas a cena do crime tem poucos traços de sangue, já que o assassino lavou o corpo da vítima com sabão. Do outro lado da cidade, num posto de gasolina, Calleigh e Delko tentam descobrir porque um turista alemão foi baleado em um aparente roubo de carro. Eles descobrem que o assaltante, que usava uma máscara, se aproximou do carro que foi alugado pelo casal, atirou e matou o marido, mas poupou a mulher antes de abandonar a cena do crime.

Quando um homem inocente morre após entrar numa casa contaminada quimicamente e que está sendo usada como laboratório de drogas, Horatio e Speedle descobrem que a casa é apenas uma de várias que estão sendo usadas para fabricar drogas. Aparentemente, as drogas que eles estão criando talvez sejam mortais, e a equipe do CSI terá que usar as evidências para prender os responsáveis antes que alguma outra vítima morra. Enquanto isso, Calleigh e Delko investigam o aparentemente e brutal assassinato de uma idosa que vivia num asilo.

Um homem nu é encontrado amarrado em sua cama, após ter sido sufocado com um pano que foi enfiado em sua boca, enquanto ele era agredido sexualmente. Enquanto isso, o dono de um crematório é morto, e quando a equipe do CSI inicia a investigação, eles descobrem que diversos corpos nunca foram cremados.

Um homem é encontrado morto numa rua com o pescoço quebrado e dinheiro em sua mão. Quando o corpo é levado para o laboratório, Alexx percebe que a mão direita da vítima teve queimaduras até a parte muscular. Ela deduz que ele possa ter sido exposto à algum tipo de material radioativo. A investigação leva Horatio até uma advogada ambiental envolvida em diversos casos sobre radiação. Logo depois, ela descobre que foi contaminada por substâncias tóxicas e tem apenas alguns dias de vida — mas ela não sabe o que ingeriu ou que o deram para ela.

Horatio e sua equipe investigam a morte de um imigrante do leste Europeu que foi esfaqueado numa cabine de um show de strip-tease. A equipe encontra fios de cabelos não-humanos no corpo da vítima, o que acaba levando-os até o zoológico e até o chefe da vítima, que ajuda a dar algumas pistas sobre o caso. A única testemunha potencial do crime é a stripper que estava fazendo uma performance para a vítima no momento de sua morte. Entretanto, ela é morta num suposto atropelamento. Agora, enquanto Horatio questiona o cafetão e namorado da stripper sobre seus shows privados, a equipe encontra uma mostra de DNA no quarto deles, o que poderá deixá-los mais próximo de encontrar o verdadeiro assassino.

Momentos antes de Horatio testemunhar em um grande caso de assassinato, onde o acusado é o marido de uma vereadora da cidade, ele recebe novos fatos que poderão provar que o homem é inocente. A informação é sobre a descoberta de uma segunda vítima que combina com o perfil do primeiro caso, e que foi assassinada da mesma maneira. Caso o homem que está sendo julgado realmente seja inocente, Horatio teme que o serial killer ainda esteja à solta.

Numa suposta e rotineira "missão" disfarçada até o incinerador pra destruir as drogas que serviram de evidência de alguns casos, os policiais, incluindo Horatio e Speedle, caem numa emboscada e um tiroteio se inicia. Logo em seguida, é revelado que Speedle foi atingido, dois outros policiais foram mortos e Horatio descobre que os criminosos roubaram apenas a cocaína, deixando outras valiosas drogas para trás. Agora, o departamento de Assuntos Internos questiona a equipe do CSI na tentativa de descobrir quem revelou a informação sobre a destruição das drogas — e as coisas ficam complicadas quando o exame de sangue de Calleigh dá positivo para cocaína.

Horatio investiga o caso de uma bela mulher que foi encontrada morta, com dois tiros na cabeça, na piscina de um hotel. As evidências sugerem que ela foi morta por um assassino profissional. Mas o caso é comprometido quando os agentes federais, que tem seus próprios métodos de investigação, acabam se envolvendo. Enquanto investigam a vítima, a equipe do CSI não toma conhecimento de que eles estão lidando com uma pessoa que está sendo procurada pela FBI. A equipe descobre que a vítima de assassinato e seu namorado estavam participando do programa de proteção à testemunha, enquanto aguardavam um julgamento. Agora, na tentativa de encontrar o assassino da mulher, Horatio terá que interrogar o namorado dela. Entretanto, os federais não querem divulgar o local onde ele está escondido. Além disso, a arma do crime pode estar ligada à um outro caso que foi investigado pela detetive Yelinas Salas, a cunhada de Horatio. Enquanto isso, Calleigh confronta seu pai sobre seus problemas com o álcool após ela ser chamada para buscá-lo num bar.

Um ex-condenado que Horatio ajudou a mandar para a prisão, pede a ajuda dele para encontrar seu filho desaparecido. Enquanto vasculham o quarto do garoto, Horatio e sua equipe encontram maconha e centenas de balas cravadas em uma árvore do jardim. A sujeira recolhida de um tênis do garoto leva a equipe do CSI até um cemitério onde eles encontram o corpo de um outro garoto. Agora, com essa impressionante informação revelada, Horatio terá que correr contra o tempo para encontrar o garoto desaparecido antes que outra tragédia aconteça. E enquanto Speedle investiga a morte de um homem por asfixia, ele é seduzido pela namorada da vítima, Alison, uma bela modelo que estava na cena do crime.

A equipe investiga a morte de dois estudantes que estavam em Miami durante as férias da universidade. A primeira vítima é uma adolescente que foi encontrada morta na praia com o seu pescoço quebrado e com marcas de mordidas humanas em sua perna. A segunda vítima é um jovem homem que foi encontrado no fundo da piscina de um motel e que aparentemente foi morto antes de ser jogado na água.

A equipe do CSI é chamada quando um incêndio em uma boate mata 16 pessoas. Speedle e Delko estavam se divertindo na nova casa noturna de Miami, o "Club Descent", quando um efeito de pirotecnia dos DJs acabou causando o incêndio que destruiu o local, e que também deixou feridas outras 58 pessoas. Após escaparem do incêndio, eles e o restante da equipe logo descobrem que o incêndio não foi acidental e Speedle e Calleigh encontram o corpo de um garçom que foi esfaqueado antes do incêndio ocorrer. Agora, Horatio e sua equipe terão que examinar todas as evidências e descobrir o que exatamente aconteceu nessa fatal noite, na tentativa de encontrar o responsável por esse crime. Enquanto isso, Horatio investiga a morte de uma prostituta que foi encontrada morta no banheiro da casa de um juiz.

Horatio, Speedle e Delko percebem que a vida deles corre perigo quando uma bomba explode durante a investigação da morte de um viciado em anfetamina. Após muitas das evidências serem destruídas, eles terão que explorar o estranho mundo dos viciados em anfetaminas, ou "tweakers", na tentativa de solucionar esse crime. Enquanto isso, Calleigh trabalha num caso que envolve a morte de um amigo próximo a Alexx.

Quando Horatio é chamado ao centro de detenção de Miami para investigar a morte de um prisioneiro, ele acaba testemunhando a fuga de três internos em um helicóptero pousado no jardim da prisão. Após o helicóptero ser encontrado, as evidências mostram que um dos homens que fugiram é Stewart Otis, um molestador de crianças e assassino que Horatio ajudou a prender há seis meses. Agora, a equipe do CSI terá que encontrar Otis, que tem planos para voltar a matar, antes que ele encontre sua próxima vítima. Além disso, um dos fugitivos quer matar as pessoas que o prenderam, e uma delas é Calleigh.