Il detective della sezione omicidi Jimmy McNulty assiste al processo per omicidio di uno spacciatore di medio livello, D'Angelo Barksdale, e si accorge che la testimone chiave del procedimento ha ritrattato la sua dichiarazione. McNulty riconosce l'influente narcotrafficante Stringer Bell nell'aula di tribunale e crede che egli abbia manipolato il processo. McNulty scavalca le gerarchie del dipartimento di polizia e racconta tutto al giudice, il quale inizia a fare pressione sugli alti funzionari del dipartimento per l'apertura di un'indagine sull'accaduto. D'Angelo viene prosciolto e ritorna a lavorare per la banda di spacciatori controllata da suo zio Avon Barksdale, trasferendosi in una zona di spaccio meno importante chiamata "la fossa". Nel frattempo, il vagabondo e tossicodipendente Bubbles diventa il mentore di un altro tossicodipendente dopo una truffa mal concepita che ha portato a violenti conseguenze.

Il testimone che ha deposto contro D'Angelo è stato ucciso, e l'organizzazione Barksdale è sospettata. Una squadra speciale viene formata per investigare sulle crescenti attività criminali di questa organizzazione. Il tenente della squadra, Cedric Daniels, è preoccupato per la qualità degli agenti che formano la squadra, mentre il detective McNulty è preoccupato per le intenzioni del dipartimento riguardo all'indagine. Kima Gregg, la protetta di Daniels, utilizza Bubbles come informatore per identificare i membri dell'organizzazione Barksdale. Tuttavia, i sospetti di Daniels circa l'incompetenza degli altri membri della squadra si rivelano fondati quando i detective Herc, Carver e Prez fanno irruzione a notte fonda nelle torri, una zona di spaccio del West Side controllata dai Barksdale, e rischiano di essere linciati dagli abitanti del quartiere.

L'irruzione nelle torri provoca una piccola sommossa, cattiva pubblicità per la squadra, il ferimento di Herc, e l'assegnamento di Prez a incarichi amministrativi. D'Angelo spiega ai giovani spacciatori Wallace e Bodie Broadus qual è il loro ruolo nell'organizzazione Barksdale. L'unità speciate inizia finalmente a ottenere un risultato quando Lester Freamon recupera una vecchia foto di Avon Barksdale. Nel frattempo, il rapinatore Omar Little si approfitta di una distrazione dei ragazzi di D'Angelo e ruba la loro scorta di droga. Poco dopo, "la fossa" viene perquisita dalla polizia e Bodie viene picchiato per aver colpito un agente, ma i poliziotti non trovano niente a causa della rapina di Omar.

Bodie si sveglia nel carcere minorile di Washington D.C., ma riesce a fuggire prima che Herc e Carver arrivino per interrogarlo. Avon discute con i suoi uomini della scorta di droga rubata e mette una taglia su Omar e la sua banda. McNulty e Bunk Moreland, il suo collega alla omicidi, indagano su un vecchio caso che potrebbe essere legato a D'Angelo.

Stringer avverte D'Angelo che potrebbe esserci una spia tra i suoi ragazzi. L'unità investigativa ottiene l'autorizzazione per clonare il cercapersone di D'Angelo, ma restano perplessi sul contenuto delle intercettazioni. Prez comincia a riscattarsi agli occhi dei suoi colleghi quando riesce a decifrare il codice usato dagli uomini di Barksdale per comunicare con i cercapersone. Intanto, Wallace localizza Brandon, un membro della banda di Omar, e passa l'informazione a Stringer Bell.

Il corpo insanguinato di Brandon viene ritrovato nei pressi della "fossa". Wallace resta turbato per l'accaduto, soprattutto dopo che Avon lo ricompensa per la sua parte nell'omicidio. L'unità investigativa mette sotto controllo i telefoni della "fossa", ma Daniels si scontra con il maggiore William Rawls, capo della sezione omicidi, quando quest'ultimo viene a sapere che un'intercettazione può essere usata per chiudere tre casi di omicidio ancora insoluti.

Usando le informazioni ottenute con le intercettazioni, i detective Greggs, Herc, Carver e Sydnor fermano un corriere con i rifornimenti per la "fossa". Avon si preoccupa per una possibile spia e Stringer confonde le indagini della squadra istruendo cautamente i suoi ragazzi a smettere di usare i telefoni a gettone. Rawls pressa alcuni detective della squadra per avere informazioni sul caso.

McNulty usa i suoi figli per pedinare Stringer, dopo un incontro casuale in un supermercato locale. Greggs e Carver arrestano un autista mentre riceve una grossa somma di denaro dagli uomini di Barksdale, ma poi sono costretti a restituire i soldi quando si scopre che il soggetto è l'autista del senatore Clay Davis. Daniels racconta l'accaduto a sua moglie Marla.

Freamon mette Sydnor e Prez sulle tracce del denaro dell'organizzazione Barksdale. Avon e Proposition Joe, un grosso spacciatore dell'East Side, organizzano una partita di pallacanestro. Quest'evento permette all'unità investigativa di vedere per la prima volta l'uomo al centro della loro indagine. Qualche giorno dopo, Omar tenta di uccidere Avon, ma resta ferito durante l'attentato.

Dopo essere rimasto pulito per tre giorni, Bubbles riceve alcuni consigli da un ex tossicodipendente. Avon e Stringer serrano le fila dopo l'imboscata fallita di Omar. La squadra individua uno dei principali depositi di droga dell'organizzazione Barksdale, ma un'operazione sotto copertura ha terribili conseguenze. Omar e Stringer Bell si incontrano per raggiungere un accordo.

Mentre la vita di Gregg è in grave pericolo, Daniels è costretto a sconvolgere l'operazione Barksdale; la mano della squadra viene forzata dal desiderio del Commissario di operazioni spettacolari, e così si vedono costretti a realizzare una serie di blitz e arresti particolarmente rumorosi.

Avon e Stringer si trovano col loro avvocato, Maurice Levy, per analizzare una possibile perdita sull'onda dei blitz. Wallace torna al Pit e chiede di essere riammesso, ma Stringer ha un altro piano; infine, avendo perso le cimici, la squadra prova un approccio nuovo e installa una videocamera nel club di Avon.

Le prove di Daniels e McNulty, che smascherano un caso di corruzione politica, vengono rigettate dall'FBI; gli agenti devono anche affrontare l'ira dei loro superiori per avere ignorato gli ordini di chiudere il caso in fretta. Infine, ripartono gli affari al Pit, con Bodie e Poot al comando.

McNulty viene incaricato di controllare il porto. Qui scopre un corpo e sfrutta l'occasione per mettere in cattiva luce il colonnello Rawls, responsabile dell'area.

Russell dirige le indagini su un caso di tredici donne trovate assassinate in un cargo container. McNulty gli offre aiuto per riportare il caso alla omicidi.

Per provvedere alla fidanzata e alla figlia, Nick decide rubare alcuni container col cugino Ziggy. Avon discute con Stringer Bell circa la droga e l'arresto di D'Angelo.

D'Angelo discute con Avon sulla partita di droga tagliata male ed esce dall'affare. Nel frattempo il caso delle donne assassinate diventa un fatto personale per McNulty.

Ziggy rischia la vita e perde la sua auto per un errore nella consegna di un carico di droga. Per aiutare il cugino in pericolo, Nick cerca di parlare con gli spacciatori.

La squadra monitora i container mentre Greggs trova una traccia per il caso delle ragazze assassinate. Nick chiede aiuto ai greci per il problema di Ziggy.

Lester Freamon e Russell continuano a studiare i traffici sui docks usando i computer clonati; sospettano di alcune irregolarità nei containers.

McNulty affronta la fallita riconciliazione con la moglie attaccandosi alla bottiglia. Sobotka comincia ad avere sospetti sul controllo dei container.

La squadra è sorpresa dalla mancanza d'attività dei loro controllati e capisce che è necessario cambiare le procedure. Vondas inizia a fidarsi di Nick.

Ziggy ruba diverse auto che vengono ricevute da George 'Double G' Glekas. Quando Glekas dimezza la parte destinata a lui, Ziggy si infuria e lo uccide.

Stringer convince Omar ad inseguire Mouzone. Nick scampa all'arresto dopo un blitz in casa che porta alla scoperta di soldi ed eroina.

Viene ritrovato un corpo galleggiante sull'acqua della baia: è Frank Sobotka. Il Greco decide di smettere di inseguire Nick dato che la polizia è in allerta.

Dopo l'insuccesso dell'indagine sugli affari dei Barksdale, Pearlman e Daniels pensano di mollare le intercettazioni, di fatto disfacendo la squadra; nel frattempo, Carver ha a che fare con poliziotti incapaci, mentre i Barksdale sono alle prese con rivolgimenti interni.

McNulty dubita della veridicità del suicidio di D'Angelo, e comincia un'indagine non ufficiale; Cheese partecipa a un incontro di cani clandestino, e uccide il suo pitbull dopo l'incontro, creando un fraintendimento con chi lo sta intercettando; infine, Omar Little torna a Baltimora.

Colvin partecipa al meeting settimanale con Carcetti, dove un altro maggiore viene licenziato a causa della pressione di Carcetti per ridurre il crimine; Omar e la sua gang scopre un magazzino dei Barksdale, e decide di attaccarlo nonostante la pesante sicurezza che lo circonda: scorrerà il sangue.

I residenti della parte occidentale di Baltimora hanno un sorprendente colloquio con Colvin ad una riunione di quartiere, ma non ha molto successo nel convincere gli spacciatori ad andare nelle zone di tolleranza; intanto, Stringer continua ad investire nello sviluppo di proprietà.

McNulty capisce che ormai Stringer è irraggiungibile come spacciatore dati i suo legami negli affari legali; Stringer cerca di creare una cooperazione fra gli spacciatori di Baltimora, ma non riesce a convincere il suo rivale di sempre, Marlo Stanfield. Greggs segue Stanfield all'incontro con Stringer.

Stringer comincia a imparare la gestione degli affari edili, e esplora le opportunità delle nuove zone di tolleranza create da Colvin; Avon comincia una guerra di territorio con Marlo ma scopre l'inettitudine dei suoi uomini; infine, McNulty e Greggs sono pronti a rinunciare a beccare Stringer.

Daniels capisce la ragione per cui la sua unità è stata riassegnata e dice a McNulty che se ne andrà perché non si può più fidare di lui; l'unità scopre che gli spacciatori stanno usando telefoni usa e getta e comincia a formulare una strategia investigativa; infine il distretto ovest comincia a non trovare soddisfacenti le scelte politiche di Colvin.

Carcetti mette pressione a Burrell circa il programma di protezione testimoni; l'unità rintraccia chi compra i telefoni usa e getta per i Barksdale; Brianna e McNulty si incontrano; infine, Avon mette le sue truppe sulle tracce di Omar e cerca di mettere in trappola Marlo.

I Barksdale violano di proposito la tregua della domenica mattina tentando di uccidere Omar. Cresce il malcontento riguardo alla cooperazione a causa della guerra Barksdale/Stanfield. Infine, viene commesso un omicidio in una delle zone di tolleranza.

La guerra Barksdale/Stanfield continua ad intensificarsi con morti da entrambi le parti; Avon rifiuta di accettare il consiglio di Stringer di concordare una interruzione temporanea della cooperazione; torna Mouzone, e cerca vendetta; infine, anche Omar ha i suoi piani di vendetta contro Avon.

Cutty convince Amon a finanziare la sua palestra; Mouzone fa un alleanza con Omar quando scopre che Stringer l'ha tradito; Stringer nel frattempo scopre di essere stato fregato dai suoi agganci politici, e cerca di convincere Avon a ordinare l'omicidio del Senatore Davis. Infine, le intercettazioni cominciano a dare buoni frutti per quel che riguarda i Barksdale.

Avon, controvoglia, prepara le truppe per la guerra contro Marlo; la stampa va ad Hamsterdam e Royce capisce i suoi errori; intanto, McNulty non accetta il fatto che Stringer sia stato ucciso prima che lui riuscisse ad arrestarlo.

Nella prima puntata di questa stagione conosciamo quattro ragazzi di Baltimora Ovest: Duquan "Dukie" Weems, Michael Lee, Randy Wagstaff e Namond Brice. Prez si prepara alla sua nuova carriera d'insegnante; infine, l'unità investiga sull'organizzazione che ha ora potere a Baltimora Ovest, quella di Stanfield.

Hauk lavora ora come addetto alla sicurezza del sindaco: becca il sindaco in una posizione compromettente, e decide di usare la cosa a proprio vantaggio. Un altro omicidio di un testimone porta un danno d'immagine a Carcetti in un dibattito con Royce. Infine, Marlo dona del denaro ai bambini del vicinato, e Michael attira la sua attenzione quando rifiuta l'elemosina.

Royce si vendica di Carcetti coi suoi poteri da sindaco, ma si aliena il delegato di stato Watkins quando rifiuta di finanziare il programma di protezione testimoni; Bunk fa visita a McNulty e Badie Russell, e scopre con sorpresa Jimmy sobrio e contento della vita casalinga; infine, Proposition Joe e la sua organizzazione, la New Day Co-Op, affrontano alcuni problemi.

A Greggs, appena assegnato all'unità omicidi, viene assegnato il caso di un testimone di alto profilo nel tentativo di rallentare le indagini; Freamon si unisce a Bunk nel cercare il sospetto mancante e suggerisce che potrebbe essere stato ucciso e nascosto; infine, Marlo perde una grossa cifra a poker.

Carcetti apprende che Greggs è stato assegnato al caso del testimone e usa l'informazione contro Royce; Watkins fa un alleanza con Carcetti; Marlo cerca di far entrare Michael nell'organizzazione, ma lui rifiuta; infine, Marlo cerca di far incastrare Omar per omicidio.

Namond viene pressato dalla madre ad entrare nello spaccio di droga, quando vengono tagliati fuori dagli scampoli dell'organizzazione Barksdale (che li supportava); Randy confessa ai suoi insegnanti la sua partecipazione all'omicidio, e viene affidato alle cure del sergente Carver; infine, Marlo viene arrestato grazie alla trama organizzata da Omar.

Royce e Carcetti fanno pace; Omar convince Bunk ad aiutarlo a provare la sua innocenza; Marlo ruba la camera di sorveglianza, provocandolo con un atteggiamento molto più diretto; infine, Greggs capisce che l'uccisione del testimone è stata accidentale.

Colvin usa la logica di strada in classe, ed è accolto con entusiasmo, particolarmente da Namond; Michael è devastato dal fatto che il patrigno sia tornato a vivere con lui; Bunk espone il caso di Omar ai suoi colleghi ma non vuole che si immischino nel caso. Infine, Carcetti discute i suoi piani come nuovo sindaco.

Bubbles identifica un testimone per Herc ma Herc fallisce nel contraccambiare il favore non proteggendolo dal suo tormentatore; Colvin offre un incentivo alla sua classe; infine, Marlo finalmente entra nella Coop e i suoi scagnozzi se la prendono con gli spacciatori di New York.

Chris si prende cura del problema di Michael; Carver arresta Namond e lui cerca aiuto in Colvin; dopo l'ennesimo pestaggio, Bubbles si vendica dei continui tradimenti di Herc portandolo ad arrestare un ministro.

Carcetti affronta un dilemma per una lamentela da parte del ministro contro Herc; Carcetti incita gli altri dipartimenti all'azione mettendo sul tavolo non meglio specificate lamentele; infine, Randy affronta il bullismo dei compagni di scuola dopo che viene spacciato come informatore.

Omar orchestra il furto di un carico della Co-op; Michael viene addestrato come sgherro nella organizzazione di Stanfield e si aliena violentemente Cutty e Namond; infine, Bubbles prepara un veleno per il suo tormentatore ma Sherrod la prende per sbaglio e muore.

Bubbles tenta il suicidio dopo aver confessato la sua parte nella morte di Sherrod e viene portato in riabilitazione; Freamon comincia a costruire la sua indagine e prende campioni di DNA di Chris e Snoop; infine, l'omicidio ordinato da Marlo è l'ultima goccia per Bodie, che si rivolge a McNulty.

L'organizzazione di Stanfield continua a operare a dispetto di un anno di sorveglianza da parte dell'unità; il deficit del budget destinato all'educazione e le ambizione a diventare governatore costringono Carcetti a fare dei tagli; McNulty viene riassegnato alla Omicidi, e così torna ai suoi antichi costumi.

Il reporter Scott Templeton manda al suo capo una storia non verificabile su un ragazzo che ha aperto una partita della squadra di baseball di Baltimora; Haynes è dubbioso ma è costretto a mandarla ai redattori capi; all'unità invece, McNulty è frustrato dalla situazione del dipartimento Omicidi, e decide di ricorrere a rimedi estremi.

Stanfield manda Stuart da Proposition Joe perché ricicli denaro sporco, ma Stuart rimane convinto che Stanfield cerchi di rubargli l'aggancio coi Greci; intanto, McNulty continua a lavorare sul finto serial killer ignorando i consigli del partner Bunk.

Freamon e McNulty ottengono molta attenzione grazie al falso serial killer e al fatto che creano sensazione verso gli "omicidi"; il comportamento compulsivo di McNulty mette in pericolo la sua relazione con Beadie Russell; infine, Omar torna a Baltimora e scopre presto che Stanfield è responsabile dell'omicidio di Butchie.

Freamon chiede a Daniels il permesso di fare una intercettazione, ma senza successo; McNulty dà ulteriore dettagli alla stampa del... "suo" serial killer; Bubbles scopre di essere HIV negativo; infine, Campbell convince Davis a proteggere i suoi compagni politici e fa una campagna pubblicitaria negativa.

Stanfield assume il controllo della New Day Co-Op, dicendo ai membri che Omar è il responsabile della morte di Stewart; sempre Stanfield promuove Cheese, alza il prezzo dei narcotici e sospende ulteriori incontri; Templeton scrive una storia su un veterano dell'Iraq senza tetto, e viene lodato dai suoi superiori; infine, Bunk cerca di far progressi su un caso nel modo tradizionale, non seguendo i sistemi di McNulty.

Freamon e McNulty fingono una chiamata del killer a Templeton e gli mandano delle fotografie per fargli capire l'equipaggiamento di cui hanno bisogno; Carcetti dà così loro le risorse per le indagini e McNulty ottiene così i fondi in cui sperava; altrove, Omar attacca appena può la gente di Stanfield e danneggia la sua reputazione sulla strada.

La missione di Omar ha termine quando viene ucciso da un giovane spacciatore di nome Kenard; esce allo scoperto il veterano dell'Iraq per lamentarsi con Templeton di dettagli pubblicati che lui non ha mai proferito; infine, McNulty e Bunk finiscono sempre più nei guai con la storia del falso serial killer.

Freamon fa una grossa retata che include Partlow, Stanfield, e Cheese; Carcetti tiene una conferenza stampa per celebrare l'arresto; Stanfield pensa ad un informatore e ordina a Snoop di uccidere Michael; Michael capisce la trappola, uccide Snoop e si dà alla macchia; al distretto invece Greggs va da Daniels per discutere delle azioni di McNulty.

Daniels dice a Carcetti che McNulty ha inventato il serial killer, ma temendo per la sua campagna elettorale, il sindaco ordina a Daniels di coprire la faccenda; McNulty e Freamon prenderanno una decisione definitiva per la loro carriera; anche tutti gli altri personaggi principali che abbiamo conosciuto andranno incontro ad un cambiamento radicale e definitivo nella loro vita.