病院での乱射事件以来、様々なトラウマを抱えたシアトル･グレース･マーシー･ウェスト病院の医師たち。カウンセラーのパーキンスはひとりひとりと面接をしながら、オペへの復帰を許可するかどうか判断していく。復帰初日に車の無謀運転で捕まったデレクは、部長職を辞任すると宣言。代わりにリチャードが部長に返り咲く。なかなかオペの許可が下りないことを焦るメレディスには、デレクに打ち明けられない大きな秘密が。一方、事件後に人が変わったようなクリスティーナは、オーウェンのプロポーズを即座に受け入れ、挙式の準備に没頭する。

オーウェンの計らいで、事件後初めてオペに参加することになったクリスティーナ。しかし手術中に事件の記憶が甦り、その場に倒れてしまう。すっかり自信を失った彼女に寄り添い励ますメレディスは、流産の事実をデレクに打ち明け、晴れてオペ復帰の許可を得る。一方事件の際に撃たれた銃弾を体内に残したままのアレックスは、ベイリーに諭される。また、カリーとアリゾナは同居をはじめ、テディはカウンセラーのパーキンスといい雰囲気に。そんな中、病院にはフラッグ･フットボール中に落雷の直撃を受けた選手たちが次々に運び込まれてくる。

オーウェンが当直の晩は１人で過ごすことが出来ず、メレディスの家に泊まるクリスティーナ。誰の目からみても事件のトラウマから立ち直っていない彼女を、デレクは助手に指名する。心配を募らせつつクリスティーナを見守るメレディスとオーウェン。そんな中、デレクの妹で脳外科医のアメリアが突然シアトルに現れる。アメリアは事件のことを話してくれないデレクを責めるが、それはデレクのある配慮によるものだった。一方、マークとベイリーは非常に珍しいウィルスのため全身を覆うイボが悪化したジェリーの手術に挑む。

流産したメレディスは、産婦人科で“攻撃的な子宮”が原因だと言われ大ショック。そんな時、母親譲りのハンチング病を患ったライラを担当し、自分も遺伝子検査を受けることを考えはじめる。一方クリスティーナとオーウェンは新居探しをはじめるが、元消防署だという物件に興味を示すオーウェンとは裏腹に、クリスティーナのテンションはまったく上がらない。そんなクリスティーナは、ベイリーから腸閉塞になった生物学者のフィンクという患者を任される。なんとフィンクは実験のため自らの体内で寄生虫を飼っていた。

リチャードが100万ドルの剰余金をどこか１つの診療科に与えると発表し、面接の準備にとりかかるアテンディングたち。その間、メレディスたちレジデントは、アテンディングの代わりとして病院の現場を仕切ることに。メレディスはオペ執刀の権利をジャクソンと取り合った末に負けてしまうものの、容態が急変した患者の緊急開頭術を成功させる。一方、テディは一向にやる気を見せないクリスティーナに苛立ちを募らせるが、肺移植の適応判断が難しい患者ロイに対し、判定委員会で冷静な意見を述べる彼女の姿を見て、考えを改める。

乱射事件で世間から注目を浴びたシアトル･グレース･マーシー･ウェスト病院のイメージ回復のため、リチャードは病院の１日を追うドキュメンタリー番組の制作に協力する。取材カメラが医師たちを追う中、交通事故で搬送されたものの脳死と判断された患者から、両腕を失ったザックへ移植手術をするカリーたち。一方ベイリーは乱射事件で手術が延期されていた患者メアリーと再会する。また、アレックスはアリゾナの下で喉に腫瘍を抱える少女リリーを担当。そのアリゾナは名誉ある助成金を獲得したという報せを受け、ある一大決心をする。

１００万ドルの剰余金をもらったハントはレジデントたちを集めて外傷実習を実施。そんな中、テディから肺移植の決まったロイの監視を命じられたクリスティーナは、急変した彼に適切な処置を施しピンチを乗り切るものの、気を回したオーウェンに頼まれたメレディスが応援に駆けつけると、なぜか冷たく当たる。一方、アリゾナと一緒にマラウイへ行くことを決めたカリーは、リチャードが彼女のために進めていたという“計画”が気になって仕方がない。またベイリーは、麻酔から目覚めずに亡くなったメアリーの病理解剖に立ち会う。

外科医を辞めるとリチャードに伝えて以来、新居に引きこもりきりのクリスティーナ。アリゾナと別れて休暇中のカリーが様子を見に行ったことをきっかけに、意気投合した２人は気分転換にショッピングへ繰り出すことに。一方病院では、アレックスと彼に恋心を抱くエイプリルが、新任の小児外科医スタークの下に付く。ところがスタークはかなりのくせ者で、アレックスはオペの方法を巡り彼と衝突。またリチャードに呼ばれたオーウェンとテディは、極秘会議のためシアトルを訪れている間に交通事故に遭った、とある中東の首長を担当する。

デレクが申請していた認知症の助成金が下りた。夜勤明けのアテンディングたちがお祝いのためジョーの店に行くと、カウンターの中で働いているのはなんとクリスティーナ。また夜間の病院では、ハントと共にレクシーとエイヴリーが、列車に衝突した暴走車に乗っていた兄弟を救おうと大奮闘。そしてエイプリルの患者は、引っ越しで離れ離れになるのが嫌で、腕を接着剤でくっつけてしまった１５歳のカップル。一方メレディスはスタークから、漏斗胸の術後の少年ドリューを引き継ぐが、彼が訴える腹痛を軽視するスタークの姿勢に疑問を感じる。

オーウェンに頼まれて、クリスティーナを釣りに連れ出すデレク。彼女を仕事に復帰させることが一番だと信じるメレディスは、彼らの行動が理解できず、オペ中にもオーウェンと衝突してしまう。そして、はじめは大自然の中で静かに過ごすことが耐えられないクリスティーナも、やがてあることを悟る。一方、ベイリーはレジデントたちに手術後の瘻孔の発生を防ぐ方法を調べさせることに。レクシーは張り切るあまりベテラン看護師のイーライとことごとく衝突するが、彼の担当患者は合併症の確率が低いことにベイリーは気付く。

シアトルのパシフィック大学で銃の乱射事件が発生。よみがえる悪夢に動揺を隠せないデレクたちの元に、銃弾を浴びた怪我人たちが大勢運び込まれてくる。市内観光をしていたクリスティーナは、大学で撃たれた青年の緊急開胸術を行い、救急車に同乗し病院へ。そしてテディとジャクソンと共にオペに参加していたところにリチャードが現れて、衝撃的な事実を口にする。一方スタークの下で、脚と腹を撃たれた１５歳の少女のオペに入ったアレックスは、脚の切断を主張するスタークに納得できず、体を張ってオペを中断させる。

毎年恒例の病院見学に訪れたメディカル･スクールの１年生たちを、マンツーマンで指導することになったレジデントたち。更にリチャードがチーフ･レジデントを選考中であると発表したため、復帰したばかりのクリスティーナをはじめ、皆は色めき立つ。一方、突然アフリカから戻ってきたアリゾナの身勝手さに苛立つカリーは、周囲に八つ当たりして怒りを発散しつつ、同性婚の挙式直前に首と腰を負傷したゲイの花婿ブレイディを担当。また、リチャードは医療保険のない患者のヘンリーと形だけの結婚をしたテディを厳しく非難する。

マークの子どもを妊娠していることが発覚したカリーは、アリゾナとの関係もぎくしゃくし、ホルモンの影響も加わり情緒不安定に陥る。一方、ベイリーは教育ツールとしてツイッターを使い、トゥーペ手術の経過を発信して全国のレジデントたちの注目の的に。そんなベイリーの斬新なやり方をリチャードは問題視するが、その後難しい膵島細胞移植をツイッターのおかげで乗り切ることに。そしていよいよデレクの認知症の臨床試験がスタート。しかし自分の知らないうちにアレックスが助手に選ばれ、メレディスは疎外感を感じる。

メレディスが助手となったデレクの臨床試験が順調に進む中、リチャードは１型糖尿病の治療を目指す新たな臨床試験も開始すると宣言。エリスの日記からヒントを得たというリチャードは、メレディスが母親の研究を引き継ぐべきだと考え、助手に指名する。２つも臨床試験を手伝うチャンスに恵まれたメレディスを羨ましがるクリスティーナ。そんな時、以前メレディスの肝臓を移植した父ザッチャーが痛みを訴え、若い女性に付き添われて病院へ現れる。一方カリーは、アリゾナとマークに食生活を厳しく管理され、イライラを募らせる。

ＥＲにおいてカギとなるのは、患者の生死を左右する最初の１時間“ゴールデン･アワー”。ＥＲを担当するメレディスの、午後６時からの１時間を追う。レクシーに片頭痛だと判断されたミッチに脳卒中の兆候を見つけ、胸焼けが続くオリヴァーを念のため２度Ｘ線へまわすなど、彼女は機転を利かせて患者の命を救おうと奮闘。そんな中メレディスは、転んで手首を傷めたとやってきたリチャードの妻アデルの記憶があいまいなことに気付く。ＣＴ検査の結果、何も問題はないとリチャードは主張するが、メレディスにはある不安が残る。

認知症の臨床試験の被験者アリソンを担当するメレディスは、付き添っている息子カイルの首に腫れを発見。検査の結果リンパ管腫とわかりスタークに相談するが、彼は児童保護局を呼べと突き放す。一方、産婦人科医のルーシーが気になるアレックスは口実を作って彼女を誘おうとし、ジャクソンはレクシーに想いを告げる。またカリーの羊水穿刺を巡って、マークとアリゾナは大騒ぎ。そして、再び転んでＥＲに現れたアデルの検査を任されたベイリーは、メレディスと同様に認知症を疑い、デレクに診てもらうようリチャードに助言する。

リチャードの臨床試験がはじまり、助手にしてもらいたいレジデントたちは猛烈なアピールを開始。そんな中、リチャードは早期発症型の認知症と診断されたアデルを、デレクの臨床試験の対象に入れるよう頼み込む。一度は断るデレクだが、候補者のソーニャが辞退すると言い出して・・・。一方、カリーのためにベビーシャワーを企画したマークとアリゾナは、準備を巡ってケンカを繰り返し、険悪なムードに。妊婦となり１人ではしゃいでいたことを反省したカリーは、アリゾナの気持ちを思いやり、２人きりの週末旅行に誘う。

一泊旅行に出掛けたカリーとアリゾナ。ところがその途中にトラックと衝突事故を起こし、助手席のカリーは車外に投げ出されてしまう。重体のカリーを病院に迎えたメレディスたちは、彼女とおなかの赤ちゃんの命を救うため全力で奮闘。しかし取り乱したマークは治療から外され、アリゾナは自分を責め続ける。そんな大混乱の中、まるで幽体離脱したかのように自分を客観視しながら、静かに歌い始めるカリー。シーズンのハイライトとも言える、シリーズ初のミュージック･エピソード。

意識の戻ったカリーは、緊急帝王切開で生まれたソフィアを抱きたい一心でリハビリに励みはじめる。しかし超未熟児のソフィアも楽観視できない状況が続く。一方、チーフ･レジデント争いに出遅れていたアレックスは、アリゾナが進めていたアフリカの病気の子供たちにオペを受けさせる計画を引き継いで挽回を図ることに。ところが費用の面で壁にぶつかり、担当患者の裕福な老婆の遺産に目を付ける。また、認知症の臨床試験の被験者に空きがでたため、デレクはアデルに回すことを了承。するとメレディスは独断である大胆な行動に出る。

アデルの臨床試験に関する重大な秘密をアレックスに知られてしまったことで悩むメレディスへ、デレクから思わぬ提案が。なんとアレックスがアフリカから呼び寄せた二分脊椎のゾラを養子に迎えたいと言うのだ。突然の申し出にメレディスは困惑するものの、２人は里親申請の準備にとりかかる。一方、アリゾナとの結婚式を控えたカリーは、未だにレズビアンの娘と非嫡出子の孫が受け入れられない母親にショックを受ける。またエイプリルとジャクソンも、チーフ･レジデントを目指してそれぞれに実力を発揮する。

メレディスが臨床試験で犯した不正が、とうとう明るみに出てしまった。臨床試験が無効になると知ったデレクは怒りを爆発させ、メレディスと一緒に子育てはできないと言い放つ。リチャードはメレディスの真意に驚くが、停職処分を言い渡す。一方、クリスティーナには思いがけない妊娠が発覚。しかし子どもは欲しくないと考える彼女と、産んでほしいと願うオーウェンの話合いは平行線のまま。そんな時、旅客機が湾に墜落する事故が発生。生存者の存在は絶望視される中、病院は次々と押しかけてくる乗客の家族たちの対応に追われる。