Quando un bombardiere seriale diventa di nuovo attivo dopo essere stato dormiente per sei anni, Watson cerca aiuto da Shinwell Johnson, un ex paziente a cui ha salvato la vita quando era un chirurgo. Inoltre, Holmes sente che Watson è infelice e si chiede se è ancora soddisfatta dalla sua carriera da detective.

Quando il leader di una banda di strada locale rapisce Holmes per costringerlo a trovare la persona responsabile di un colpo ai suoi uomini, Holmes e Watson vengono coinvolti in una caccia internazionale per recuperare un manufatto inestimabile vecchio di secoli. Inoltre, Watson discute se un favore personale che Shinwell le chiede sia fuori dalla sua zona di comfort.

Holmes scopre un segreto sulla fidanzata del Capitano Gregson quando lo assume per un caso che vuole tenere lontano dal radar di Gregson. Inoltre, Holmes e Watson si uniscono alla ricerca da parte del NYPD di una donna rapita.

Il capitano Gregson fa pressioni per includere Holmes e Watson quando la sua unità viene selezionata per ricevere un encomio dalla città per il suo lavoro esemplare. Inoltre, mentre Holmes e Watson si consultano sull'indagine sull'omicidio di un analista finanziario, vengono trascinati nel mondo della ricerca sugli asteroidi.

Holmes e Watson hanno un sacco di sospetti quando indagano sull'omicidio di un uomo che ha condotto una vita segreta come vigilante, predatori sessuali "pesca al gatto" su siti di appuntamenti e li svergogna pubblicamente. Inoltre, quando la fedina penale di Shinwell gli impedisce di trovare un lavoro a tempo pieno, Holmes non è d'accordo con il piano di Watson di aiutarlo.

Holmes e Watson indagano su un omicidio di massa quando uno chef ei suoi avventori vengono avvelenati dopo aver cenato con un menu degustazione contaminato dal veleno di serpente. Inoltre, la cotta del detective Bell per un collega di lavoro fa capire a Holmes che la sua relazione con Fiona è a un bivio importante.

Holmes e Watson cercano due assassini dopo che un base jumper è stato colpito dal cielo da un assassino e il suo paracadute è stato sabotato da un altro. Inoltre, dopo che la sorella di Joan, Lin, pensa di vedere Shinwell con un membro della sua vecchia banda, Joan prende misure drastiche per assicurarsi che non venga trascinato in una vita criminale.

Joan teme che la sobrietà di Sherlock sia a rischio quando scopre che lui le ha mentito riguardo alla partecipazione alle riunioni di recupero. Inoltre, Sherlock e Joan scoprono che la morte di un uomo causata dall'ingestione di salsicce avvelenate è collegata a un laboratorio che lavora a una svolta nell'industria della carne artificiale.

Quando Shinwell viene da Holmes e Watson per chiedere aiuto dopo essere stato incastrato per un omicidio di gruppo, hanno tre giorni per trovare il vero assassino prima che venga arrestato e rimandato in prigione.

Quando Watson è coinvolta in un'indagine della DEA su medici che scrivono prescrizioni illegali, lei e Holmes cercano la persona che usa la sua licenza medica per vendere droghe.

Holmes e Watson corrono per trovare una donna che è stata tenuta prigioniera per anni prima che il rapitore intraprenda misure drastiche per evitare di essere catturato. Inoltre, Watson diventa frustrato quando Shinwell si rifiuta di concentrarsi sul suo addestramento da informatore con lei e Holmes.

Quando Holmes e Watson indagano sull'omicidio di un clown nel nord dello stato, scoprono una connessione tra la sua morte e la creazione di un nuovo virus armato. Inoltre, Watson aiuta Bell quando viene preso di mira dal suo nuovo interesse amoroso l'ex marito di Chantal nel tentativo di sabotare la sua carriera presso l'ufficio del procuratore distrettuale.

Un uomo prende ostaggi, inclusa Joan, e minaccia di giustiziarli a meno che Holmes non trovi la persona responsabile della morte di suo figlio. Mentre Sherlock indaga, il rapitore gli concede 16 ore per trovare l'autore prima che scada il termine di prescrizione per il crimine.

Holmes e Watson indagano sull'omicidio di un ex giocatore professionista di videogiochi di eSports, morto dopo essere stato aggredito davanti ai suoi fan durante uno streaming video in diretta. Inoltre, Shinwell si rivolge a Joan per chiedere consiglio quando sua figlia adolescente chiede di incontrarlo per la prima volta da anni.

L'ex protetta di Holmes, Kitty Winter, torna a New York dopo un'assenza di tre anni per avvertirlo che un killer sta eliminando tutte le persone coinvolte in un caso su cui hanno lavorato insieme a Londra, e loro sono i prossimi obiettivi. Mentre Sherlock, Kitty, Joan e il NYPD uniscono le forze per trovare l'autore del reato, Watson scopre che Kitty ha un segreto che cambia la vita.

Joan e Kitty cercano di dimostrare che una serie di omicidi, derivanti da un vecchio caso Sherlock e Kitty risolto a Londra, è collegata a una cospirazione del governo internazionale con la Defense Intelligence Agency al centro. Inoltre, la relazione di Sherlock e Kitty è tesa dopo che ha condiviso notizie che cambiano la vita.

La polizia chiama Holmes e Watson per consultare un omicidio "sentito" da un sistema di rilevamento di colpi di arma da fuoco all'avanguardia quando non riescono a trovare alcuna prova tangibile che un crimine sia stato commesso. Inoltre, Sherlock e Joan si insospettiscono nei confronti di Shinwell quando è l'obiettivo di una sparatoria che rivela una connessione tra lui e un omicidio irrisolto.

Sherlock e Joan si chiedono quanto conoscano bene Shinwell quando indagano sulla possibilità che possa essere riuscito a farla franca con l'omicidio irrisolto del suo amico, un compagno di gang. Inoltre, l'ultimo caso di Sherlock e Joan li mette a caccia di una mappa del tesoro che si dice porti a una fortuna nell'oro dei pirati nascosto intorno a New York City.

Holmes e Watson indagano sull'omicidio di un uomo che Sherlock considerava uno dei peggiori investigatori privati ​​di New York. Inoltre, mentre Holmes si ribella per essere stato picchiato da Shinwell, decide di eliminare la sua aggressività smantellando un'organizzazione locale di investigatori privati.

Holmes e Watson si lasciano coinvolgere dall'omicidio e dalla magia quando indagano sulla morte di un mago ucciso durante una classica acrobazia. Inoltre, Watson sospetta che Bell sia stato preso di mira dall'ex marito della sua ragazza, Chantal, dopo che una falsa accusa lo ha portato al centro di un'indagine sugli affari interni.

Quando la ragazza del detective Bell, Chantal, viene aggredita e il suo ex marito viene ucciso poco dopo, in quello che Holmes e Watson scoprono è un suicidio in scena, cercano un sospetto dietro i crimini collegati. Inoltre, mentre Bell combatte l'impulso di cercare il proprio marchio di giustizia per Chantal, Sherlock fa una consapevolezza straziante sul passato del detective.

Quando Holmes e Watson indagano su un omicidio, si ritrovano nel mirino di una delle bande più letali di New York. Il comportamento di Holmes diventa sempre più irregolare quando interagisce segretamente con una donna misteriosa.

La quinta stagione termina con Holmes e Watson che inseguono un criminale sfuggente mentre scoppia una guerra tra bande a New York City. Mentre il NYPD lavora per contenere la violenza, i due indagano sull'omicidio che sembra aver acceso il conflitto in tutta la città e scoprono che un volto familiare sta tirando le fila.