Mentre Holmes affronta una diagnosi medica che minaccia sia la sua carriera che la sua sobrietà, incontra Michael, un uomo che attribuisce a Sherlock il merito di averlo aiutato a vincere la sua stessa dipendenza. Inoltre, Holmes e Watson vengono assunti da un'ereditiera riformata da party girl per trovare il suo partner scomparso in un sex tape vecchio di anni che è appena trapelato online.

Watson e la sua sorellastra, Lin, hanno reazioni contrastanti quando muore il loro estraneo padre biologico. Inoltre, Holmes e Watson si trovano a caccia di un carico di plutonio rubato che temono venga usato per fabbricare una bomba sporca dopo che un ispettore del dipartimento dell'energia è stato ucciso con un fulmine

Holmes e Watson entrano nel mondo delle antichità rare quando indagano su un caso in cui la vittima è stata uccisa durante una rievocazione storica della guerra rivoluzionaria. Inoltre, mentre Holmes diventa frustrato dalla lunghezza del suo recupero cognitivo, trova conforto nella sua crescente amicizia con Michael.

Watson considera un importante cambiamento di vita dopo aver letto il suo fascicolo di terapia mentre lei e Holmes indagano sull'omicidio del suo ex psicologo.

Holmes e Watson ripercorrono i passi di Holmes dopo che Holmes si ritrova in possesso di una testa mozzata e non riesce a ricordare nulla delle ultime sei ore.

Holmes e Watson entrano nel mondo della sicurezza nucleare quando indagano sull'omicidio di un ex membro della banda della Yakuza. Inoltre, il capitano Gregson è accecato da una straordinaria confessione personale di sua figlia, Hannah, un sergente di polizia.

Holmes e Watson si trovano a caccia di un serial killer dopo che un omicidio scuote la loro cerchia ristretta. Inoltre, il recupero neurologico di Holmes regredisce e la sua sobrietà vacilla mentre il suo impegno a catturare l'assassino diventa un'ossessione.

La ricerca di Holmes e Watson dell'assassino di una donna trovata rinchiusa nel cemento li porta all'interno dell'industria delle tecnologie pulite. Inoltre, Watson fa un balzo in avanti per quanto riguarda il suo interesse per l'adozione

L'ex sponsor della sobrietà di Holmes, Alfredo, chiede il suo aiuto con uno sforzo illegale per salvare suo fratello. Inoltre, Holmes e Watson indagano sull'avvelenamento di un professore di biologia che stava lavorando a un progetto genetico segreto prima di essere ucciso.

Sherlock e suo padre, Morland Holmes, tentano di riparare la loro relazione tesa dopo aver appreso di una morte all'interno della loro famiglia. Inoltre, Holmes e Watson scoprono un legame tra il loro ultimo caso e il mondo delle antichità egizie quando cercano un assassino che ha cercato di mummificare la sua vittima.

Holmes ingaggia un vecchio nemico per proteggere suo padre dopo aver appreso che Morland è in pericolo di essere ucciso. Inoltre, Holmes e Watson cercano un killer legato all'industria del tabacco quando viene assassinato un avvocato che stava esaminando le finanze di un importante distributore di sigarette.

Il detective Bell pensa di lasciare il NYPD quando gli viene consigliato per un'opportunità di carriera unica nella vita. Inoltre, Holmes e Watson vengono assunti da un cliente privato per indagare sulla scomparsa di una giovane donna che ha condotto una doppia vita online come dominatrice finanziaria.

Holmes e Watson indagano sull'avvelenamento di un esperto di trasferimento e scoprono che l'uomo ha condotto una carriera segreta decennale come assassino a contratto prima della sua morte. Inoltre, il percorso di Watson verso l'adozione di un bambino subisce una battuta d'arresto mentre si prepara per una visita a domicilio dalla sua assistente sociale.

Holmes e Watson corrono per aiutare il detective Bell quando diventa vittima di un attacco di bioterrorismo al distretto e la stazione viene messa in quarantena. Durante il blocco, il capitano Gregson e il detective Bell iniziano a sospettare di essere intrappolati all'interno con l'autore. Inoltre, Watson deve affrontare il difficile compito di aiutare sua madre, Mary, ad accettare che il suo avanzare nel morbo di Alzheimer le richieda di ricevere maggiori cure mediche.

L'indagine di Holmes e Watson sull'omicidio di un professore di religione li mette a caccia di un assassino connesso all'occulto. Inoltre, Holmes e Watson curano un elenco di potenziali sostituti per Detective Bell quando sembra probabile che all'ufficiale verrà chiesto di unirsi al servizio maresciallo degli Stati Uniti.

Holmes e Watson scoprono che l'omicidio di un ingegnere robotico potrebbe essere collegato alla sua rivoluzionaria ricerca segreta nell'area del teletrasporto nella vita reale. Inoltre, quando il detective Bell viene escluso da una classe richiesta di cui ha bisogno per completare il suo master e unirsi al servizio maresciallo degli Stati Uniti, è scioccato nello scoprire che l'istruttore del corso ha ragioni personali per negargli l'accesso.

Holmes e Watson indagano sui molteplici motivi dell'omicidio quando uno zoologo viene ucciso a causa delle sue numerose relazioni amorose o delle sue ricerche pionieristiche. Inoltre, Holmes si ritrova vittima di un furto di identità dopo che le sue cartelle cliniche sono state rubate.

Holmes e Watson cercano un assassino scegliendo le vittime in base alle previsioni di un uomo deceduto che affermava di prevedere la futura morte di altri, compreso l'omicidio di Sherlock Holmes.

Holmes e Watson corrono alla ricerca di una donna scomparsa quando Harlan Emple, amico di Holmes ed esperto di matematica "Irregolari", diventa il principale sospettato della sua scomparsa.

Il conflitto mortale di Holmes e Watson con l'ex amico di Sherlock, Michael, si intensifica quando la loro ultima vittima sembra essere l'ultima preda del serial killer.

Holmes e Watson affrontano la loro più grande sfida fino ad oggi quando un'indagine su un omicidio minaccia di distruggere la loro partnership.