Miután Londonban kirúgták az MI6-től, Sherlock Holmes visszatér New Yorkba. Egy új tanoncot is magával hoz, a bájos és zseniális Kittyt. Holmes ismét a New York-i rendőrségnek szeretne dolgozni, ám ehhez először engedélyt kell kérnie az egység új magánnyomozó tanácsadójától, aki nem más, mint volt társa, Joan Watson.

Holmes és Watson ismét együtt dolgoznak, ezúttal egy kétszeres gyilkossági ügyön. Látva kettejük remek csapatmunkáját, Kittyben feltámad a féltékenység, és óriási baklövést követ el.

Holmes egy matematikai versenyen történt gyilkossági ügyben nyomoz. Eközben Joan megismeri Kitty múltját, és békejobbot nyújt a lánynak.

Ellopnak egy igen értékes szoftver programot, amely áttörést hozhat a technika világában. Holmes-t azonban hamarosan jobban érdekli, hogy bebizonyítsa a számítógép tökéletlenségeit, semhogy elfogja a tolvajt. Joan is beszáll a nyomozásba, ám felháborodik, amikor megtudja, hogy Sherlock a tudta nélkül kapcsolatba lépett a barátjával, Andrew-val.

A rendőrség egy levágott kezet talál egy pocsolyában. Hamarosan kiderül, hogy a kéz egy meggyilkolt üzlettulajdonoshoz tartozik, aki illegális gyémánt-kereskedelemmel foglalkozott. Eközben Gregson nyomozó nagy bajba kerül. Szemtanúk előtt behúz egyet egy rendőrnek, és ezzel veszélyezteti a karrierjét.

Holmes és Watson egy rabló után nyomoznak, aki azért követett el gyilkosságot, hogy megszerezzen egy ritka értékes térképet. Eközben Watson azon aggódik, hogy Sherlock túlságosan beavatkozik tanítványa, Kitty magánéletébe.

Sherlock tétlenkedik, ezért, bár senki nem kérte a segítségét, belekotnyeleskedik Watson aktuális nyomozásába. Joan egy öt éve eltűnt nő esetén dolgozik. Mindössze egyetlen nyom áll a rendelkezésére: a helyszínen, ahol a nőt utoljára látták szerecsendió illata érződött. Eközben felbukkan Watson egyik régi férfi ismerőse, és a lány segítségét kéri. A találkozás próbára teszi Watson távkapcsolatát Andrew-val.

Meggyilkolják a New York-i rendőrség egyik tagját. Sherlock és Watson is bekapcsolódik a gyilkos utáni hajszába.

Egy volt ápolónő kollegája megkéri Watsont, hogy segítsen felkutatni az egyik ismerősét, aki nyomtalanul eltűnt. Eközben Holmes nehezen állja meg, hogy ne igyon, mivel az állandó józanság számára kissé egyhangúnak tűnik.

Kitty egy szökött tinédzser után kutat. Eközben Sherlock és Joan egy meggyilkolt zseniális biomérnök ügyében nyomoznak. A szálak egy kábítószeres bandához vezetnek. Hamarosan Joan fontos, személyes életét érintő döntést hoz, de attól tart, hogy Sherlock nem fogja lelkesen fogadni a hírt. Nem is sejti, hogy Sherlock is meglepetést tartogat a számára.

Sherlock azt szeretné, ha Kitty elhagyná New Yorkot, amíg Watson-nal le nem fülelik a bántalmazóját, ám a lány nem hajlandó erre, és részt akar venni a nyomozásban. Melanie, az elkövető újabb áldozata, nagyon hasonlít külsőre Kitty-re, és ez még hátborzongatóbbá teszi az esetet.

Kitty nagyon rossz állapotban van, s amióta rájött, hogy Watson új főnöke volt a bántalmazója, nehezen kezeli az indulatait. Sherlock hisz neki, és Joan-t sem kell sokáig győzködni, hogy Del Gruner nyomába eredjenek.

Sherlock nagyon magányosnak érzi magát Kitty nélkül, ezért elvállal egy a profiljától eltérő esetet. Jill Horowitz bizonyítékot szeretne arra, hogy a férje megcsalja, mert el szeretne válni tőle. Ám a nyomozás során az ügy egyre bonyolultabbá válik.

Watson tökéletesen tisztában van azzal, hogy Elana March megbízásából követtek el ellene gyilkossági kísérletet, amelyben Andrew halt meg egy szerencsétlen véletlen folytán. Sherlock nagyon szeretne segíteni a gyászoló nőn, és a maga módján meg is tesz mindent ezért.

Joan megfogadja Sherlock tanácsát, és visszaköltözik hozzá a házba. Közben Gregson egy furcsa gyilkosság megoldásában kéri a nyomozók segítségét. Egy hajléktalant holtan találnak az üzleti negyedben, egy nagyobb összeg és egy furcsa üzenet kíséretében.

A 35. körzet két nyomozója Sherlock segítségét kéri egy gyilkossági ügyben. Egy három éve eltűnt asszony holttestét találták meg véletlenül egy építkezésen, s ennek körülményeit vizsgálja Sherlock. Ám az ügy egy pontján kiderül, hogy ő maga a gyanúsított.

Sherlock segítségét egy különös gyilkosság felderítésében kéri a rendőrség. Az áldozat teste pár órával a halál beállta után máris elkezd mumifikálódni, amit egy különleges folyadék okoz, melyet hűtéshez használnak. Watson-t eközben ebédelni hívja az édesanyja.

Egy taxisofőr szánt szándékkal elgázolja egy telekocsi cég munkatársát. Sherlock és Joan eleinte szakmai féltékenységre gyanakodnak, ám hamarosan kiderül, hogy más okok húzódnak meg a háttérben. Eközben Sherlockot felkéri egy női ismerőse, hogy spermadonorként legyen a születendő gyermekének az apja.

Sherlock-ot felkeresi a "Mindenki" egyik tagja, mert a segítségét szeretné kérni. A férfi pár órával később már egy gyilkosság első számú gyanúsítottja lesz. Watson közben kénytelen megszervezni egy kínos lánybúcsút egy barátjának.

Meggyilkolják a hivatásos "kétkedőt", Garrison Boydot. Boyd azzal kereste kenyerét, hogy állítólagos természetfeletti jelenségekről rántotta le a leplet. Holmes és Watson a titokzatos ügy nyomába erednek. Eközben Gregson lánya, Hannah segítséget kér Joantól az egyik esetének megfejtéséhez. Holmes nemigen örül a fejleményeknek.

Egy kórház sürgősségi bejáratánál mentőautóval elrabolnak egy női beteget, és közben meggyilkolják a beteget kísérő két egészségügyi dolgozót. Később az elrabolt nő holttestét is megtalálja a rendőrség. Az áldozat különböző szervei hiányoznak, és a jelek szerint a testét kábítószer szállítására használták.

Amikor meggyilkolják Vaughn bírót, Nikki Moreno, a szökött fegyenc válik az első számú gyanúsítottá, hiszen Nikkit annak idején Vaughn bíró ítélte el. Holmes szerint azonban valami nem stimmel az ügyben. Nikki túlságosan is jelentéktelen alaknak tűnik ahhoz, hogy képes legyen megszervezni egy sikeres szökést a börtönből. Talán nem is volt képes rá, talán nem is szökött meg.

Egy méhészet vizsgálata közben meggyilkolják az Egyesült Államok Mezőgazdasági Minisztériumának egyik dolgozóját. A kutató Holmes internetes méhész közösségének is tagja volt, ezért Holmes személyesen is érintve érzi magát az esetben, és nyomozni kezd. Eközben Gregson felügyelő felkéri Watsont egy nem hivatalos nyomozásra.

Holmes egyik jó barátja, Alfredo eltűnik. Korábban a férfi sokat segített Holmes-nak a függőségéből való kigyógyulásban. Holmes és Joan mindent megtesznek, hogy Alfredo nyomára bukkanjanak, Bell és Gregson nyomozók pedig felajánlják a New York-i rendőrség segítségét.