Yoichi Isagi é um jogador de futebol no time da escola Ichinan. Um estudante do segundo ano, sua posição no time é de centroavante e seu sonho é se tornar o maior craque do Japão nessa posição. Infelizmente, no entanto, ele perde na sua partida decisória para o campeonato nacional. Porém, ele recebe um convite misterioso da União Japonesa de Futebol para algo que ele não esperava: entrar no Blue Lock, onde morará com outros 300 atacantes para competir quem entrará pra seleção japonesa.

Kira é eliminado do Blue Lock e, com isso, o primeiro dia na instituição que promete criar o maior centroavante do mundo começa na vida de Yoichi Isagi.

A primeira partida no Blue Lock começa e é Time X contra o Time Z. Entretanto, a equipe não consegue fazer um bom jogo coletivo. Cada atleta só pensa em marcar seu próprio gol.

Agora, com um plano formado, o Time Z finalmente consegue se unir mais e jogar como um time, se preparando para sua próxima partida, que será contra o Time Y. Entretanto, apesar das melhorias, ainda terão outro obstáculo pela frente.

A partida do Time Z contra o Time Y continua no segundo tempo após Yoichi ter descoberto o real perigo do Time Y: Niko, cabeça do time, que está planejando tudo por baixo dos panos. Agora, o Time Z finalmente sabe como vencer a partida, mas Niko parece ainda ter um truque na manga.

O próximo adversário do Time Z será o Time W. Estudando os oponentes, agora é hora de montarem um plano e vencerem como um time mais unido, já que já venceram junto uma vez. Tudo parece ir bem, até que...

Time Z está em apuros desde a revelação da traição de Kuon. Faltando poucos minutos para o jogo acabar, precisam arrumar uma maneira de, pelo menos, empatarem o jogo, se não, estarão fora do Blue Lock. Quem teria uma arma capaz de fazer isso?

A partida final do Prédio 5 logo irá começar: Time Z vs Time V. Para se prepararem, o time Z começa a analisar o seu adversário, buscando uma estratégia.

A partida continua deixando o Time Z assustado com as habilidades de Nagi. Entretanto, um dos membros não está assustado, mesmo enfrentando um gênio do futebol...?

O jogo do Time Z contra o time mais forte do prédio 5, Time V, continua. Kuon está em choque com o fato de que eles estão indo bem melhor do que esperava, mesmo com um jogador a menos. E ele não é o único em choque: Reo também está sem querer aceitar a possibilidade de perder.

Time V vs Time Z finalmente chega ao fim. No último episódio com o empate graças ao cartão vermelho de Kuon ter dado mais tempo, eles conseguiram esse feito. Mas não basta empatar, eles têm de ganhar para passarem pra próxima seleção. Yoichi irá conseguir conquistar mais um gol com seu faro?

Agora, para a próxima seleção, os jogadores no Blue Lock utilizarão tecnologias de última ponta para jogarem futebol. Yoichi não se desanima agora ao ver dificuldades: muito pelo contrário, elas apenas o incentivam a melhorar mais e mais. Até quando isso vai durar e até onde isso irá levar é a questão do momento.

Nesse novo estágio da segunda seleção, o time branco formado por Yoichi, Nagi e Bachira finalmente irá contra os três melhores no rank do estágio anterior, correndo o risco de ceder um de seus três jogadores caso percam o jogo. Ainda assim, a vontade de testar suas novas habilidades contra os três melhores é muito maior nos membros do time branco. Será que conseguirão ganhar essa partida?

A perda de Bachira em seu time deixa Yoichi bem aflito com como será seu futuro com o Nagi. Para piorar, a situação agora é ainda mais complexa: o ideal seria ir contra um time mais fraco, mas isso significaria pegar um jogador mais fraco também, o que tornaria mais difícil de avançar os próximos estágios. Então, o que Yoichi e Nagi irão fazer?

Yoichi percebe que a decisão da partida está nas mãos dele e de Asahi. Entretanto, como ele irá fazer para vencer o Asahi? Essa será uma partida que não dependerá dos jogadores geniais, e sim dos jogadores "medíocres".

Barou se une ao time de Yoichi e Nagi, já causando bastante confusão com seus conflitos com o Nagi. Yoichi está tentando ver uma maneira para mediar esses dois, o que será bem complicado, mas também será uma experiência interessante para si conhecer mais sobre o "Rei Barou".

Yoichi começa a perceber que seus ex-colegas de time formaram um ótimo trio com o Reo, utilizando da melhor maneira possível as suas próprias armas. Agora, ele terá de pensar em como irá conseguir sua tão desejada "reação química" com o Nagi e o Barou, se não, não poderá vencer. Dito isso, o Barou continua não muito cooperativo...

Barou, pela primeira vez, está sem saber como reagir. Tendo perdido seu trono, o time está sendo movido pelo Nagi e Yoichi.

Yoichi e seu time vencem a partida e chega a hora dele, Nagi e Barou, decidirem quem eles vão escolher para entrar em seu time.

Finalmente, Isagi e Nagi vão ter sua revanche contra o time de Rin. Porém, a adição de Bachira no time de Rin trará alguns imprevistos.

Isagi tenta analisar o jogo de Rin e parece ter encontrado uma resposta para conseguir superar o adversário. Mas o jogo mental está muito além do que ele imaginou.

Após a assustadora cobrança de falta do Rin, o time de Isagi tem que se concentrar em encontrar uma maneira de virar o jogo. Mais uma vez, a cabeça de Yoichi começa a se movimentar para enxergar o campo para que ele possa desenhá-lo da maneira que quer.

A partida contra os Cinco Craques Mundiais é intensa e fervorosa, mas durante ela, Ego descobre que o projeto Blue Lock corre perigo e terá que tomar medidas imediatas para impedir isso.