Membro de uma família de atores, teve seus dois primeiros trabalhos lançados aos 18 anos de idade quando trabalhou com outros iniciantes como Matt Dillon e Adam Baldwin. Primeira atriz do "Saturday Night Live" a ser indicada ao Oscar, Cusack combinou ao longo da carreira papéis na televisão e no cinema, como atriz e dubladora. Entre suas característcas marcantes, a versatilidade de transitar bem entre o drama e personagens mais "amalucados" Filha do ator Dick Cusack;

Irmã dos atores John Cusack, Susie Cusack, Ann Cusack e Bill Cusack;.

Por coincidência, seu primeiro filho e o da atriz Julianne Moore nasceram em 1997, e as duas interpretaram grávidas no filme Nove Meses;

Era para ter interpretado o papel de Bobbie Markowitz em Mulheres Perfeitas (2004), mas com a doença de seu pai abandonou o projeto junto com o irmão que faria Walter Eberhart (Matthew Broderick). O personagem acabou nas mãos de Bette Midler;

Para interpretar o personagem Joan Galagher no seriado "What About Joan" exigiu que as filmagens acontecessem em Chicago para não ficar longe da família;

Faz aniversário (11/10) no mesmo dia que a atriz Michelle Trachtenberg, sua filha no filme Sonhos no Gelo (2005).

Foi a primeira atriz integrante do programa "Saturday Night Live" a ser indicada ao Oscar, sua conquista com Uma Secretária do Futuro, na premiação de 1989;

Fundou, junto com Bonnie Hunt e Holly Wortell, um grupo de improvisação no humor denominado "An Impulsive Thing";

Apareceu em 10 filmes junto com o irmão John Cusack.