Neal Page er sjef i et reklamebyrå og det eneste han ønsker seg er å dra hjem til Chicago for å tilbringe Thanksgiving sammen med familien. Men det eneste Neal Page får er elendighet. Elendighet ved navn Del Griffith - en høylydt, men ikke desto mindre elskverdig selger som tar Neal med på en vill ferd på kryss og tvers av landet, og hindrer Neal i å få spist Thanksgiving-kalkunen sin. Steve Martin (Neal) og John Candy (Del) er helt herlige som to typer med en egen evne til å gjøre det verste ut av en dårlig situasjon. Smertefullt, morsomt eller ganske enkelt vanvittig - Neal og Del får oppleve det meste i ”Neste stopp Chicago”. Enhver reisendes mareritt i en komedie som plutselig blir til virkelighet!