Seis jovens são unidos por laços familiares, românticos e, principalmente, de amizade, enquanto tentam vingar em Nova York. Rachel é a garota mimada que deixa o noivo no altar para viver com a amiga dos tempos de escola Monica, sistemática e apaixonada pela culinária. Monica é irmã de Ross, um paleontólogo que é abandonado pela esposa, que descobriu ser lésbica. Do outro lado do corredor do apartamento de Monica e Rachel, moram Joey, um ator frustrado, e Chandler, de profissão misteriosa. A turma é completa pela exótica Phoebe. 

Ambientada em Nova York, Girls lança um olhar cômico sobre as humilhações e raros triunfos de um grupo de garotas com 20 e poucos anos. A série é centrada em Hannah, uma jovem escritora que trabalha em uma editora no SoHo, e suas amigas Jessa, uma professora e aspirante a artista, e Marnie, uma assistente de relações públicas que quer trabalhar com questões ambientais.