O agente secreto Ethan Hunt (Tom Cruise) é desautorizado pelo presidente dos Estados Unidos após o país ser acusado por um bombardeio no Kremlin. Tem início o Protocolo Fantasma, que visa acabar com os agentes da IMF. Sem qualquer recurso ou apoio, Ethan precisa encontrar um meio de limpar seu nome e o da agência em que trabalha. Para tanto passa a trabalhar com Benji (Simon Pegg) e Jane (Paula Patton), agentes renegados como ele, e ainda Brandt (Jeremy Renner), um ex-agente que agora trabalha como analista.
Um ataque à sede da CONTROLE faz com que Maxwell Smart (Steve Carell) seja enfim promovido a agente, ganhando o código 86. Agora, juntamente com a agente 99 (Anne Hathaway), ele precisa encontrar os vilões da KAOS e encerrar seus planos.
Jack Begosian (Andy Garcia) é um espião da CIA aposentado, que hoje trabalha como apresentador de um programa de rádio. Um dia, Morgan Swinton (Deborah Kara Unger) decide contratá-lo para investigar a implicação do governo dos Estados Unidos no massacre de um vilarejo na América do Sul. Jack vai ao local para descobrir a verdade, mas ele acaba reacendendo uma verdadeira batalha política.