Indiana Jones -régész, professzor és kalandor egy személyben- semmilyen veszélytől nem riad vissza, hogy megkaparintson egy műkincset. 1936-ban az amerikai titkosszolgálat megbízására, a kalandvágyó professzor Egyiptomba utazik, hogy a németek előtt megszerezze a Biblia legendás ereklyéjét, a frigyládát.

Balul üt ki Indiana Jones tárgyalása a rettegett kínai bűnszervezet vezetőjével. Hősünk, oldalán Willie-vel, a bárénekesnővel és Picúrral, a kínai kisfiúval menekülni kényszerül Sanghajból. Indiában kötnek ki, ahol az egyik kis falu lakosai Jones segítségét kérik. Nem elég, hogy az oltárukról elrabolták a kincset érő varázserejű követ, de a maharadzsa emberei a gyermekeiket is magukkal hurcolták. Kiderül, hogy a tizenkét éves maharadzsa a gyilkos szekta befolyása alatt áll, melynek tagjai a Végzet Temploma alatti labirintusban dolgoztatják az elrabolt gyerekeket. Jones felveszi a harcot ellenük.

Ezúttal a Szent Grál nyomában jár Indiana Jones, a kalandos életű régészprofesszor. A legendás kehelyben fogták fel Krisztus vérét, így nem csoda, hogy a vallási fanatikusok mellett a nácik érdeklődését is felkelti. Jones egy szakértőhöz, az apjához fordul segítségért, együtt indulnak az ereklye megszerzéséért. Útjuk Velencén és a náci Németországon át a Közel-Keletre vezet, ahol a kelyhet az utolsó keresztes lovag őrzi a csapdákkal védett szentélyben. Indiana Jones és az apja a legrosszabbkor jön rá, hogy a csinos régész, Elsa Schneider ellenük dolgozik.

Javában dúl a hidegháború. Indiana Jones tevékenysége is szemet szúr a hatóságoknak, a régészprofesszort ki akarják rúgni az egyetemről. Jones találkozik az ifjú Mutt-tal, aki a segítségével meg akarja szerezni a legendás kincset, Akator kristálykoponyáját. A két kincsvadász Peruba utazik, ám kiderül, hogy a szovjetek személyében vetélytársuk is akad. Az oroszok ugyanis azt hiszik, hogy a koponya segítségével leigázhatják a világot. Csapatukat a jéghideg szépség, Irina Spalko vezeti. Indiana és Mutt meg akarja akadályozni, hogy a varázslatos erejű koponya az ellenség kezébe kerüljön.

Egy új korszakban találja magát és Indy azzal küszködik, hogy beilleszkedjen egy olyan világba, amely úgy tűnik, kinőtte őt. De amint egy ismert gonosz csápjai visszatérnek egy régi rivális képében, még egyszer fel kell vennie a kalapját és az ostorát, hogy megbizonyosodjon arról, hogy egy ősi és erős ereklye ne kerüljön rossz kezekbe.