John Rambo é um veterano de guerra atormentado pelas lembranças do Vietnã. Numa viagem à procura de um colega do exército, passa por uma cidadezinha cujo xerife o toma por vagabundo, e acaba detido. Rambo foge para uma floresta vizinha, e dá início a uma caçada explosiva, em que será preciso toda uma força policial para combater um só homem.

Rambo está preso em uma penitenciária federal quando recebe uma proposta: será perdoado e reintegrado ao Exército se participar de uma missão no Vietnã, onde terá que enfrentar todo tipo de inimigos, inclusive oficiais americanos corruptos.

O companheiro e superior de John Rambo no Vietnã, o Coronel Samuel Trautman, foi designado para liderar uma missão na qual irá ajudar os rebeldes de Mujahedeen contra os soldados soviéticos que invadiram o Afeganistão. Durante a missão, Trautman é capturado e torturado pelo comandante russo Zaysen. A tensão e a adrenalina aumentam quando Rambo, ajudado por seus aliados rebeldes, botam em prática um plano para resgatar o coronel das mãos do inimigo.

John Rambo se recolheu no norte da Tailândia, onde pilota um barco no Rio Salween. Na fronteira com a Birmânia, a mais longa guerra civil acontece entre birmaneses e a tribo Karen, um conflito de quase 60 anos. Mas Rambo tem uma vida simples e solitária nas montanhas e selvas e há muito tempo desistiu de lutar. Até que um grupo de missionários de direitos humanos o procura pedindo sua ajuda. O grupo logo é capturado e um pastor contrata um grupo de mercenários para resgatá-los. Apesar de ter sido um soldado treinado para matar, Rambo reluta em se envolver em conflitos violentos após tanto tempo. Suas feridas cicatrizaram, mas ainda estão visíveis.

O tempo passou para Rambo, agora ele vive recluso e trabalha em um rancho que fica na fronteira entre os Estados Unidos e o México. Sua vida antiga marcada por lutas violentas, mas quase sempre vitoriosas, ficou no passado. No entanto, quando a filha de um amigo é sequestrada, Rambo não consegue controlar seu ímpeto por justiça e resolve enfrentar um dos mais perigosos cartéis do México.