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故事發生在1926年的紐約,彼時,麻雞們對魔法師的抵制達到了最高峰,由瑪麗露(Samantha Morton 飾)所領導的反魔法組織活動頻繁。與此同時,街頭巷尾之中時時發生的種種災難意外讓魔法世界的存在離暴露僅有一線之隔,整個魔法部陷入了空前緊張的氣氛之中。就在這個節骨眼上,環遊世界進行著研究神奇魔法動物之行動的魔法動物學家紐特(Eddie Redmayne 飾)抵達了紐約,他隨身攜帶的魔法手提箱裡,裝著幾十種他一路營救的魔法動物們,而他的一舉一動,均處於隸屬於魔法部的前傲羅蒂娜(Katherine Waterston 飾)的監視之下。一場意外中,麻雞雅各布(Dan Fogler 飾)誤拿了紐特的手提箱,並且放出了藏在箱子裡的魔法動物,為此,紐特、蒂娜、雅各布和蒂娜的妹妹奎妮(Alison Sudol 飾)不得不踏上了尋找魔法動物的旅途
《怪獸與葛林戴華德的罪行》故事時間延續《怪獸與牠們的產地》,在前作的最候,美國魔法國會在紐特斯卡曼德(艾迪瑞德曼飾演 )的協助下,成功緝捕強大的黑巫師蓋勒葛林戴華德(強尼戴普飾演)。但不久後葛林戴華德驗證了自己先前放出的威脅,成功逃離大牢並開始廣收信眾,這些人大多不知他背後的真實目標:培養一群純種巫師大軍,好統御所有莫魔生靈。 為了阻撓葛林戴華德的計畫,阿不思鄧不利多(裘德洛飾演)招攬他往日的學生紐特斯卡曼德來幫忙,紐特也欣然接下任務,但卻對前方重重的阻礙及危險渾然不知。此行揭開了派系的鬥爭及分野,愛情及忠誠度受到嚴峻考驗,就連最親近的朋友及家人也面臨測試,魔法世界的嫌隙及鴻溝日益擴大……
阿不思鄧不利多教授 (裘德洛 飾) 知道強大的黑巫師蓋勒葛林戴華德 (邁茲米克森 飾) 正準備控制整個魔法世界,但他也深知自己無法單獨阻止葛林戴華德,於是委託奇獸飼育學家紐特斯卡曼德 (艾迪瑞德曼 飾) 帶領一群勇敢的巫師、女巫和一位麻瓜烘焙師進行這項危險任務。他們在任務中將會遇到新舊奇獸,並與更多葛林戴華德的追隨者發生衝突,但隨著任務風險越來越高,鄧不利多還能置身事外到什麼時候呢?