Auf ihrer Suche nach Ashley (Emilie Ullerup), begegnen Dr. Helen Magnus (Amanda Tapping), Will (Robin Dunne), Druitt (Christopher Heyerdahl) und Tesla der Hochstaplerin Kate Freelander. Die hat Verbindungen zu den Cabal, die einen katastrophalen Plan gegen das Sanctuary-Netzwerk schmieden. Und Ashley spielt eine verheerende Rolle darin.

Dr. Helen Magnus (Amanda Tapping) kann sich mit der Zerstörung der vielen Sanctuary-Unterkünfte einfach nicht abfinden. Das Team versucht unterdessen, wieder in den normalen Alltag zu finden. Und die Zeit drängt, denn hunderte freie Abnormale suchen Unterschlupf in Dr. Magnus Sanctuary-Zentrale.

Dr. Helen Magnus (Amanda Tapping) ist auf der Suche nach einem außergewöhnlichen 'Superhelden', der in der Stadt die Kriminalität bekämpft. Doch dessen gute Taten stören die Arbeit von Sanctuary und gefährden überall unabsichtlich die Leben von Unschuldigen.

Als Dr. Helen Magnus (Amanda Tapping) aufwacht, findet sie die Sanctuary-Zentrale zerstört vor. Außerdem ist nahezu jeder in der Stadt in der betreffenden Zeit einem Blackout erlegen.

Bei dem brutalen Angriff einer anscheinend gutmütigen Kreatur wurde ein Wissenschaftler des Sanctuary Teams schwer verletzt. Dr. Helen Magnus (Amanda Tapping) kämpft um sein Leben. Doch die Verwirrung ist groß: Wie konnte es dazu kommen, dass ein sonst zahmes Wesen so gewalttätig werden konnte?

Bigfoot wird erschossen in einer kleinen Seitenstraße aufgefunden und alle Anzeichen deuten darauf hin, dass er von Helen Magnus erschossen wurde. Will und Henry wollen dies natürlich nicht glauben und unternehmen jede Anstrengung um Helens Unschuld zu beweisen. Declan hat unterdessen angeordnet, dass sich eine Gruppe von telepathischen Ermittlern um die Angelegenheit kümmern soll, während weitere Beweise auftauchen, die andeuten, dass Helen eine lange fortschreitende Gehirnerkrankung vor ihren Mitarbeitern verheimlicht hatte. Kurz darauf gelingt es Helen, Will zu überwältigen und zu fliehen, doch dieser glaubt immernoch daran, dass Helen Opfer einer großen Verschwörung wurde.

Dr. Helen Magnus (Amanda Tapping) und Will (Robin Dunne) müssen ihren Helicopter in einem verlassenen Erdölbohrloch im Golf von Mexiko notlanden. Doch sie sind nicht allein. Eine wütende Meereskreatur hat nicht vor, die beiden entkommen zu lassen.

Dr. Helen Magnus (Amanda Tapping) trifft auf ihren alten Freund Jimmy, der dabei hilft, einen speziellen Abnormalen zurück zur Sanctuary Zentrale zu bringen. Doch die wertvolle 'Ware' weckt die Aufmerksamkeit einer gefährlichen Horde. Gemeinsam mit Kate muss sich Jimmy verstecken.

Immer öfter verschwinden Teenager auf unerklärlicher Weise. Dr. Helen Magnus (Amanda Tapping) und Will (Robin Dunne) gehen der Sache nach. Die Spuren führen sie zu einer ungewöhnlichen Rehabilitationsklinik in Mexiko. Den Leiter kennt Dr. Magnus nur zu gut - er ist ein uralter Bekannter mit tödlicher Absicht...

Die Passagiere und die Crew eines sinkenden Schiffs vor der Küste Südafrikas werden vom Sanctuary-Team um Dr. Magnus (Amanda Tapping) gerettet und zurück in die Zentrale zur medizinischen Behandlung gebracht. Als jedoch einer der friedlichen Flüchtlinge brutal ermordet wird, verdächtigen alle Druitt (Christopher Heyerdahl).

Nachdem das Sanctuary-Team wichtige Informationen aus der Tokyo-Zentrale empfangen hat, stellen Dr. Magnus (Amanda Tapping) und ihre Mannschaft Nachforschung an, die weltweite Konsequenzen haben könnte. Dr. Magnus, Will (Robin Dunne) und Kate reisen nach Mumbai, um einem Mord und seiner Verbindung zum Kult von Kali nachzugehen. Dessen Anhänger können angeblich zukünftige Katastrophen vorhersagen. Als jedoch Will krank wird und verschwindet, ahnt Helen, dass sie es mit etwas sehr Mächtigem zu tun haben.

Dr. Helen Magnus (Amanda Tapping) beginnt, die erschreckenden Details um Wills (Robin Dunne) Visionen von den Kalis, seine Erkrankung und seine Verbindung zum Mächtigsten der Abnormalen auf der Erde zusammenzusetzen.