Nicole Heesters, eine Tochter von Johannes Heesters und dessen erster Ehefrau, der flämischen Schauspielerin und Operettensängerin Louisa Ghijs, wuchs in Österreich auf. Sie spielte bereits als Jugendliche Anfang der 1950er Jahre kleinere Rollen in deutschen Filmen. 1953 stand sie in «Ich und meine Frau» zum ersten Mal vor der Kamera, 1954 folgte «Dieses Lied bleibt bei dir», und im selben Jahr debütierte sie am Wiener Volkstheater in der Titelrolle des Erfolgsstücks «Gigi». Anschließend wurde sie ans Düsseldorfer Schauspielhaus verpflichtet.

Heesters absolvierte eine Schauspielausbildung am Max-Reinhardt-Seminar in Wien. Seit 1973 ist sie Mitglied der Freien Akademie der Künste in Hamburg. Als Kommissarin Buchmüller war sie die erste Tatort-Ermittlerin überhaupt und zwischen 1978 und 1980 in drei Episoden der erfolgreichen Krimiserie zu sehen. Regelmäßig steht sie bis heute für Fernsehfilme vor der Kamera.

Heesters machte sich auch als Sprecherin anspruchsvoller Hörbuch-Produktionen einen Namen, so etwa mit Werken von Friedrich Schiller. Nicole Heesters war bis zu dessen Tod mit dem Bühnenbildner Pit Fischer verheiratet und lebt in Hamburg. Ihre Tochter Saskia Fischer arbeitet ebenfalls als Schauspielerin, ihr Sohn ist Event-Manager. Ihre Schwester Wiesje Herold-Heesters lebt als Pianistin in Wien.