東漢末年，各地瘟疫蔓延，大夫芝與家人前往涿州城避難。芝與子佗在街頭行醫，名醫景用紅線替一未婚女子把脈，佗對景十分仰慕。佗因芝不肯將醫術傳授，遂決拜景為師。關羽的鄉里林被神棍普所騙，關找普理論，卻反被押入天牢。另邊廂，佗知景大女兒妙乃其未婚妻，但妙對佗並無好感，佗乘機要脅要她引薦己給景為徒。

普被關打至重傷，被佗所救，佗對關承諾替林治病以換普性命。佗過了景三關，終得入景門下。佗醫治林時，發現一場大瘟疫正急速地散播開來。 佗擅闖景書房偷看醫書，景氣得要縣官鎖他入天牢，時關到來不見佗，唯有強拉景幫林治病。景替林把脈時，知佗所言非虛，遂連夜出走，卻被妙悉穿，妙更到天牢將佗保釋。

芝說出若「滋陰論」加上「傷寒論」，或可找到醫治疫症之法。醫廬內，官限景兩天內要將其父治好，景見其父染上瘟疫，大感頭痛，剛巧佗前來要偷景「傷寒論」，景遂順水推舟，答應佗要求，但是要他研究出醫治疫症之法。眾人均以為佗已找出醫治之法，卻不見佗蹤影。官父病發身亡，景遷怒於佗身上，妙卻認為佗不是背信棄義之人。景擔心官會報復，竟受普的唆擺，二人合演瘟神報夢鬧劇，令眾村民以為捐獻錢財，便可令瘟神停止瘟疫。佗得芝之助，與妙及關等人前往找「棺材菊」作治病藥引，經一番努力下，終將林之瘟疫治好。當佗得知景與普之惡行後，遂與關等人合力製造一場好戲，待普自揭瘟神騙局。 普以為自己染上瘟疫，於是將騙來之錢財退回給村民，望佗肯給他醫治。

景因生意淡泊，決定舉家遷往洛陽發展。另外，芝亦希望佗到許昌考入太醫院，更向佗說出當年曹操救他一命事跡。景及芝等人同在許昌落腳，景世交伍招待景一家，還對妙十分傾慕。妙要佗寫情信給她，佗在家閉關多日鑽研，而伍亦對妙展開強烈追求。佗多日不見，妙擔心前往探望，卻見佗埋首書寫情信，但內容卻似一條藥方，普更拿給眾人觀看，妙雖感尷尬，卻亦覺心甜。妙勸佗到景醫蘆內打工，為二人美好將來鋪路。

佗替景送藥時，行經太醫院門外，情不自禁下混了進去，期間卻被人誤認為刺客，幸操深明大意，放佗離去，佗離去時見操似有隱疾。佗在街上重遇操，並稱可醫治其隱疾，操卻一笑置之。佗自覺在醫蘆內欠缺發展，決定離去，妙不惜向伍借銀兩給佗自立門戶，惜佗經常贈醫施藥，令經濟陷入窘境，後景更到醫蘆內要佗歸還銀兩，佗才明白妙所受之委屈。 佗出外行醫，普對前來應診之操乾女兒亭及三子沖，大吹大擂自家製之二陳湯，更開天殺價，令亭以為佗乃庸醫一名。

亭和沖前往渡頭看熱鬧，沖憑機智重挫西域使節銳氣，操得知後讚賞不已。沖突然抽搐，原來沖自幼已患上氣喘病，操雖多番訪尋名醫，仍不得要領。景設計令妙以為佗到妓院尋歡，另邊廂，私下囚禁妙要她下嫁梁。佗得知後，帶妙離開，景與妙堂前三擊掌，斷絕父女關係，妙頓感淒然淚下。 佗與妙成親，婚禮雖簡陋卻十分溫馨。妙希望佗能進入太醫院，遂找縣令說項，豈料縣令要妙奉上金鼎才可商量。

丞相府內，沖舊患發作，御醫問正為沖下針，操突聞有刺客闖入，於是親往調查，剛巧遇上佗向他狀告縣令貪污，操因頭風發作不作理會，更將佗毒打一番。小巷內，佗重遇關，原來關正是刺客，關現正替劉備辦事，故友重逢，二人高興不已。操召開群醫大會，佗對入太醫院重燃希望。沖懇求亭在他有生之年帶他出外遊玩，期間竟遇上佗。 佗正欲上船前往三鄉，找尋一老翁研究沖之病情；惜船已被亭及沖包起，佗唯有使計令他們一同前往。另一方面，妙為解決一家之生活費，冒險到怡紅院應診。當佗等人到達三鄉時，亭始知被騙，一怒下與佗分道揚鑣，卻不慎跌入山洞，佗救他們時發現老翁屍體，從老翁所吃之藥得到不少提示；拯救途中，亭被山泥活埋，幸佗為她急救，亭對他印象改觀。

妙為儘快購買金鼎，遂答應嫖客蕭與他把臂同遊，換取五十兩酬勞，卻險被佗撞破。 妙終取得縣令之推薦信，遂和佗回家替景祝壽，不料蕭亦到賀，拆穿了妙當陪酒一事。翌日，景府設置壽宴，妙得知母患病，決定與佗再回家一趟，景不準妙進家門。妙跪求景讓她見母一面，景心軟答允。期間御醫問到景府邀佗參與群醫大會，眾人即對佗另眼相看。大會內，佗看出沖肺部有問題，操讚賞不已。

佗指沖的病起於肺部穿洞，操讚賞不已，問卻妒忌萬分。佗覺普及阿要實踐醫學，遂放手醫蘆給他們打理。佗首天回太醫院，得到上賓式的款待，受寵萬分。佗妹玉已屆適婚年齡，妙決定為她作媒。普揣測到阿對玉的心意，鼓勵他向玉表白。書房內，佗想出用開刀方法把沖病根治，遂找來不怕痛的賣魚耀作開刀試驗，但當耀知悉佗將他肚子剖開，即時忍痛拒絕，令佗功虧一簣。

普欲代阿向玉表白，卻令玉誤會普喜歡她，而普更在一次醉酒時突變神勇，把到來找晦氣的耀打走，令玉對普更加傾慕。佗從醉酒中的普領悟出製造「麻沸湯」，令沖可在無痛苦下開刀，於是與亭出發往蜀地找尋「曼佗羅」製藥，同時，問亦研究出以「水銀」方法修補沖之肺孔。亭與佗在蜀地採藥時，被苗族巫師捉去，要將他們祭祀蛇神。寨屋內，亭向佗說出操並非其親父，更是她的殺父仇人。二人被祭祀時，幸關出現將他們救走。另一邊廂，問利用死囚作水銀試驗，希望找出醫治沖之法。

玉預備做鞋給普示愛，普怕阿會尋仇，於是處處迴避玉。景得知佗有可能水鬼升城隍，遂設計和妙等人和好如初。操知佗進入蜀地，以為被佗出賣，於是將景及玉等人關進天牢，蘭更反轉豬肚，將妙罵至體無完膚，此時，佗及亭正設計離開蜀地。關營內，一奸細身份被揭，奸細於是將兵馬分配圖收藏在亭包袱內。亭偽做關手諭與佗逃走，但關子平早已恭候多時。平欲找出分佈圖，卻只搜出一幅山水畫，關因歉咎，遂放二人出城。景與妙等人因佗被疑為奸細而被判斬刑，幸佗及時趕回並救回沖，令眾人脫離險境。

眾人得悉佗再度被操重用，均對他訶謏奉承。伍與問子之到訪佗家，蘭要他們替大量乞丐洗澡，剪髮及醫病才肯原諒伍，期間蕙對之另眼相看。普再次受傷，玉以為又是阿作惡，遂大罵阿，卻涉漏了普是她意中人。普的可惡行為雖被阿告知給玉，但玉對普仍情深一往。佗被邀前往賞花大會，景及玉等人一眾前往，卻因不懂宮廷禮節，屢次出盡洋相，感到非常尷尬。操往佗家請教佗之「導引法」，卻被此功法之緩慢進度感到納悶。

操賞賜佗豪宅及家僕，妙等人大喜。亭及佗隨操出征，期間傷兵無數，佗怒斥操要他停戰，惜各傷兵均支持操，另邊廂，妙等人則歌舞昇平，加上被眾人吹捧，妙與佗之間距離似乎越來越遠。景提議妙製造金漆牌匾以提高佗氣勢，妙無奈答應，佗見牌匾後不禁搖頭嘆氣，妙為了令佗高興，想出舉行義舉幫助窮人。佗為救一平民而令操延長頭風之苦，操向他曉以大義，佗隱隱有點不安。

籌款義舉開始，妙用拋擲食物作為點子，一班窮人小孩看著滿地食物狂吞口水，亭見狀斥責妙沒有履行義舉真正目的。剛巧佗回家，對妙說出同一番說話，妙氣極離去。操要佗留守太醫院專心替他治病，佗心煩不已，妙遂安排與佗遊湖散心，豈料佗卻大發脾氣離去。一婦人患上血風疹，亭帶她往佗府醫治，並借請飲茶為名，將妙等人調虎離山。亭離開時留下髮釵，妙見釵十分疑惑。太醫院內，操聽信奸計，要佗研製毒藥殺敵，佗斷言拒絕，後經亭一番調停，佗唯有暫時答應以拖延時間。

妙與佗重溫昔日溫馨片段，但佗覺妙已變成判若兩人，彼此距離漸遠，暗自失落。亭與佗二人研究出「五禽戲」功法，此功能令人強身健體，正當二人互相切磋時，彼此肌膚相接，此情此境卻被剛前來的妙看見，妙呆立當場。亭因經常和佗一起，被人傳出流言，操心生一計，要將亭許配給佗，另外，更招收妙為乾女兒，對佗作進一步控制。亭為佗安全起見，唯有答允下嫁。蘭等人為了替妙出氣，設計陷阱令亭出醜，幸亭均一一化解。

有流言傳出關和孫權將結為姻親以壯軍力，操聽聞後立即召全城壯丁入伍，以加強兵力，佗見狀不忍，無奈答應操儘快研製毒藥，此時，亭突然帶佗前往關處商討對策。不久，操收到線報，知道關與權決裂，亭乘機勸操停止徵兵，操雖應允，但亭卻擔心著未來的日子。佗前往還神，亭在後跟隨，途中亭感胃痛，佗帶她前往茶樓並細心呵護，其中三名軍官在坐，見佗老婆奴模樣，均感不屑。操對佗步步進迫，今次更令皇上封佗為「司馬」，統領三軍，亭看出操奸計，暗自擔心。妙與操介召其屬下給佗認識，屬下嚇然是茶樓內的三名軍官，三人均懇求操撤換「司馬」。亭知佗將大禍臨頭，於是安排一家人出走，並通知關前來接應。操一方面接佗往製毒藥，而亭則騙眾人回鄉祭祖。

佗終研製出毒藥給操，然後偷走到渡頭匯合眾人，惜被操發現，眾人身陷險境。關率眾殺出重圍，惜亭始終落入操手上。襄陽城內，關把佗一家安頓，但景等人則怨聲載道。佗雖擔心亭的安危，卻又無可奈何，唯有到關軍營幫忙醫治傷兵，妙欲幫忙卻被佗婉拒。戰鼓聲響，關與操子仁開戰，關不慎被毒箭所傷……

關不慎被毒箭所傷，佗替關刮毒療傷，終令仁退兵。操頭風發作，將太醫院內學生全數殺掉，伍及之及時逃出，於是前往關營投靠，並與景等人團聚。妙下決心與佗共度患難，佗雖感動，卻仍記掛亭的安危，唯有撇下妙等人前往營救。佗要操以三條件，交換醫治其頭風。亭決定離開成全妙及佗，另邊廂，妙亦決定回許昌與佗重聚。

關不慎被毒箭所傷，佗替關刮毒療傷，終令仁退兵。操頭風發作，將太醫院內學生全數殺掉，伍及之及時逃出，於是前往關營投靠，並與景等人團聚。妙下決心與佗共度患難，佗雖感動，卻仍記掛亭的安危，唯有撇下妙等人前往營救。佗要操以三條件，交換醫治其頭風。亭決定離開成全妙及佗，另邊廂，妙亦決定回許昌與佗重聚。