Nu COVID het land verwoest, nemen twee schutters hun wanhoop en woede over de eliteklasse waarvan ze denken dat ze hen onderdrukken, terwijl het team probeert hen op te sporen en te stoppen. Ook keert de vader van Jess terug naar het leven van zijn zoon en hoewel hij een nieuwe vriendin heeft meegebracht, is hij misschien niet over zijn oude manieren heen.

Wanneer een hacker een auto-ongeluk veroorzaakt waarbij een gezin van drie om het leven komt, haast het team zich om hem op te sporen terwijl zijn ransomware-eisen escaleren en zijn uiteindelijke doelwit duidelijk wordt.

Nadat ze getuige is geweest van de moord op haar man, wordt een vrouw uit haar huis ontvoerd, samen met een mysterieuze voorraad geld die onder haar vloer is verborgen. Wanneer Jess zich realiseert dat er mogelijk een verband is met één van zijn eerdere zaken, wordt de noodzaak om de ontvoerder te vinden persoonlijk.

Het team zoekt naar een jonge vrouw die een dodelijk pad van wraak inslaat en banden gebruikt met een online radicale samenzweringsorganisatie om haar zaak te bevorderen. Ook moet Barnes een levensveranderende beslissing nemen, waarbij ze het moeilijk vindt om zich niet door de duistere kant van haar baan te laten beïnvloeden.

Nadat een malafide militiegroep het vuur opent op verschillende tieners die de Canadese grens naar de VS oversteken, racet het team om de leider en zijn laatste doelwit te vinden. Ook Jess' relatie met zijn vader, Byron, bereikt een breekpunt.

Nadat een mislukte overval eindigt met moord en ontvoering, haast het team zich om een moeder en dochter te redden wiens ontvoerders niet zijn wat ze lijken. Ook gaat Crosby een nieuwe woonsituatie in.

Nadat een verdachte aan het proces ontsnapt is en op moord gaat, werkt het team samen met zijn borgsteller, Jackie, om hem op te sporen. Ook blijft Jess worstelen om vooruit te komen in zijn liefdesleven.

Het team verwelkomt een nieuw lid terwijl ze op jacht gaan naar een recidivist en het kind dat hij heeft ontvoerd nadat hij de alleenstaande moeder van de jongen heeft vermoord. Jess probeert ook voorbij te gaan aan het lastige gesprek dat hij met Sarah had tijdens hun laatste ontmoeting.

Het team jaagt op een onwaarschijnlijke seriemoordenaar wiens eindspel een schokkende wending neemt. Ook keert Hana terug van medisch verlof en de relatie tussen Jess en Sarah blijft zich ontwikkelen.

Nadat Crosby's oude legermaatje is aangevallen in een schijnbaar mislukte drugsdeal, brengt de zoektocht van het team naar antwoorden een gevaarlijk web van samenzwering aan het licht. Jess twijfelt ook aan zijn relatie met Sarah na een onverwachte ontmoeting.

Nadat een dubbele moord heeft plaatsgevonden in een kleine stad, gaat het team achter de burgerwacht aan die vertrouwt op internet-speurneuzen om wraak te nemen op verdachten in naam van gerechtigheid. Ook blijft de relatie tussen Jess en Sarah groeien, maar niet iedereen is het ermee eens.

Wanneer een jongeman uit zelfverdediging per ongeluk een agent neerschiet en op de vlucht gaat, bevinden de teamleden zich voor een moreel dilemma over de beste manier om gerechtigheid te betrachten. Ook worstelen Barnes en haar vrouw met hun plannen om nog een kind te krijgen.

Het team gaat naar D.C. om Ortiz 'voormalige informant te beschermen nadat een huurmoordenaar haar probeert te vermoorden. Ook helpt Sarah de familie van Jess bij de voorbereidingen voor de last-minute bruiloft van Byron en Marie op de boerderij van Jess.

Jess en het Most Wanted-team gaan naar Tennessee om een undercover DEA-agent op te sporen die vies lijkt te zijn geworden tijdens een grote operatie van een drugsbende. Ook vraagt Sarah zich af of het een vergissing was om zo snel bij Jess en Tali in te trekken.